胆囊切除术后为什么容易得肠癌 [复制链接]

胆囊切除术是外科治疗胆囊疾病最主要的方法，年Hoare提出胆囊切除术后容易发生结直肠癌，年Berr等指出胆囊切除术引起胆汁酸代谢发生改变，特别是次级胆酸被证实可促进多种胃肠道恶性肿瘤的发展。

正常情况下，胆囊能控制胆汁流入肠道的速度、流量及胆汁酸的肠肝循环，对调节生理稳态起着关键作用。然而，胆囊切除术后胆汁酸进入肠道的节律改变，进而导致代谢紊乱。正常胆汁酸池是肠肝循环中胆汁酸的总量，约为3g，由50%胆酸，30%鹅脱氧胆酸，20%脱氧胆酸和极微量的其他胆汁酸组成。胆囊切除术后短期内胆汁酸池大小会降低，胆汁酸的肠肝循环次数则会增加。此外，胆囊切除术能增加胆汁酸的细菌解耦联和脱羟基作用，从而增加次级胆汁酸的比例。

胆汁酸诱发结直肠癌发生的机制

高浓度胆汁酸与结直肠癌的发生有密切关系，尤其胆囊切除会增加肠道次级胆汁酸的比例，被认为是导致结直肠癌的体内诱因。

1.肠道微生物菌群失调

胆汁酸代谢与肠道微生物菌群之间存在相互作用，肠道菌群失衡在脱氧胆酸的作用下共同参与结直肠癌的发生和发展。脱氧胆酸导致微生物菌群失调可损害肠道屏障功能，介导肠道低度炎症(如IL-1β、IL-6和TNF-α炎症细胞因子上调)，进而促进肠道肿瘤的发展。

2.基因组不稳定

胆汁酸通过多种机制增加结直肠上皮细胞基因组的不稳定性。在脱氧胆酸作用下组织细胞易发生DNA损伤，而胆汁酸诱导细胞内应激反应可造成线粒体内膜通透性升高，还产生过量活性氧。过量活性氧不但可引起内质网摄取和释放Ca2+功能障碍，造成内质网应激导致细胞凋亡，且过量活性氧超过细胞的抗氧化能力时亦可导致结直肠上皮细胞死亡。脱氧胆酸还可诱导结肠癌细胞微核数量增加，有丝分裂破坏，染色体错误排列和多极分化，最终导致结直肠细胞进展为肿瘤细胞。

3细胞信号转导通路

次级胆汁酸通过表皮生长因子受体(EGFR)、Wnt/β-连环蛋白、增加结直肠癌发生风险。EGFR信号通路与结肠上皮细胞的增殖、凋亡和存活密切相关。次级胆汁酸激活EGFR信号通路，可干扰细胞膜的结构与天然配体(如EGF)结合，或诱导钙信号传导介导配体非依赖性激活。Wnt/β-连环蛋白信号传导在调节结直肠癌细胞增殖中起关键作用，次级胆酸可促进β-连环蛋白的表达，活化Wnt/β-连环蛋白信号传导，提高结肠癌细胞的增殖和侵袭力。

总而言之，胆囊切除术后胆汁酸代谢发生明显改变，且胆汁酸(尤其是次级胆汁酸)的异常代谢在结直肠癌的发生、发展中具有重要作用。相关证据证实次级胆汁酸可通过肠道菌群失调、基因组不稳定性以及细胞信号传导通路促进结直肠癌的发生发展，随着对次级胆汁酸诱发结直肠癌发生发展机制的不断研究，结直肠癌的针对性治疗在未来可能出现新方法。