编者按：HBV感染者的肾脏损伤发生率高，是影响生存率的重要风险因素，如能早期诊断并给予恰当的早期干预，可以避免或加重肾脏损伤的发生，并可能改善已经发生的肾脏损伤，从而提高患者的生存率。慢性乙型肝炎（CHB）患者，尤其是伴有肝硬化、肝癌的中老年患者，多合并其他疾病，如糖尿病等，具有较大的潜在肾脏损伤风险。本刊特邀请首都医科医院高冀蓉教授结合临床病例，介绍有关HBeAg阴性的CHB在抗病*治疗相关肾损伤的防治思路与策略。
病例介绍：
患者张某，男性，46岁，因出现纳差、乏力、肝区不适10天，于年9月21日来院就诊。
患者年2月发现HBsAg、抗-HBe及抗-HBc阳性，HBVDNA：3.34×IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）79U/L，总胆红素（TBIL）36umol/L，直接胆红素（DBIL）12.8umol/L，肌酐（Cr）86umol/L，开始使用阿德福韦酯（ADV）10mg/d抗病*治疗。服药一个月，年3月检查ALT51U/L，AST43U/L，TBIL21.1umol/L，服药5个月，年7月检查，HBVDNA＜IU/mL，ALT27U/L，AST21U/L，TBIL9.6umol/L，ALB45g/L，A/G1.98，GGT22U/L，Cr79umol/L，eGFR97.35mL/min/1.73m2，P1.06mmol/L，Ca2.15mmol/L。腹部超声显示，肝右叶最大斜径12.5cm，左肝上下径6.5cm，包膜欠光滑，实质回声增强，分布欠均匀，肝内外胆管无扩张，门静脉主干内径1.1cm，胆囊大小形态可，壁毛糙，脾脏12.4cm×4.9cm，脾静脉内径0.8cm。结论：弥漫性肝病表现，脾大，胆囊壁毛糙。此后，患者定期监测肝、肾功能、病*学指标、甲胎蛋白（AFP）及腹部超声等。近10天来，无明显诱因患者自觉进食减少，肝区不适及乏力伴四肢酸懒，无恶心、呕吐、厌油腻，无腹痛、腹泻及发热，无关节肌肉疼痛及行走障碍。睡眠尚可，尿色淡*，大便1次/日，为*色成形软便。
既往无糖尿病、高血压、冠心病及慢性肾病病史，无药物过敏史，无手术史及血制品输注史，无饮酒史。无乙肝家族史及遗传性病史。20年前曾有精神病史，现病情稳定。
入院时检查结果：
血常规：WBC6.99×/L，RBC4.04×/L，PLT×/L，Hbg/L，NE4.95×/L。
血生化：ALT20U/L，AST19U/L，TBIL7.6μmolL，DBIL5.1μmol/L，ALB45g/L，A/G1.77，GGT21U/L，Cr.7μmol/L，eGFR60.73mL/min/1.73m2，UAμmol/L，GLU6.22mmol/L，K4.2mmol/L，Na.8mmol/L，Cl.1mmol/L，P1.02mmol/L，Ca2.12mmol/L。
尿常规：比重1.，pH5.5，葡萄糖阴性，胆红素阴性，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞阴性，管型阴性。
乙肝5项：HBsAgIU/mL、抗-HBe0.COI（阳性）及抗-HBc0.COI（阳性），HBVDNA＜IU/mL。
肿瘤标记物：AFP2.78ng/mL，异常凝血酶原（PIVKA-II）21mAU/mL。
腹部超声显示，肝右叶最大斜径12.1cm，左肝上下径6.8cm，包膜欠光滑，实质回声增强，分布欠均匀，肝内外胆管无扩张，门静脉主干内径1.3cm，胆囊大小形态可，壁毛糙，脾脏11.6cm×4.7cm，脾静脉内径0.9cm。结论：弥漫性肝病表现，脾大，门脾静脉增宽，胆囊壁毛糙。
治疗经过和转归：
该患者既往无慢性肾脏疾病史，考虑此次病情变化为抗病*治疗药物所致的肾损伤。遂停用阿德福韦酯，换为替比夫定（LdT）mg/d，观察病情变化，定期监测肝功、肾功、血磷、血钙、尿常规及病*学等指标的变化。
-11-7：ALT16U/L，AST16U/L，TBIL7.2μmol/L，DBIL2.9μmol/L，ALB49g/L，A/G2.02，GGT22.4U/L，Cr.3μmol/L，eGFR63.18mL/min/1.73m2，UAμmol/L，GLU6.32mmol/L，K4.33mmol/L，Na.4mmol/L，Clmmol/L，P0.92mmol/L，Ca2.20mmol/L。HBVDNA＜IU/mL。尿常规：比重1.，PH6.0，葡萄糖阴性，胆红素阴性，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞阴性，管型阴性。
-1-9：ALT14U/L，AST19U/L，TBIL6.9μmol/L，DBIL2.8μmol/L，ALB46g/L，A/G1.94，GGT22.6U/L，Cr.6μmol/L，eGFR68.06mL/min/1.73m2，UAμmol/L，GLU5.96mmol/L，K4.12mmol/L，Na.6mmol/L，Clmmol/L，P0.98mmol/L，Ca2.09mmol/L。HBVDNA＜IU/mL。尿常规：比重1.，PH6.0，葡萄糖阴性，胆红素阴性，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞阴性，管型阴性。
-3-13：ALT10U/L，AST14U/L，TBIL6.5μmol/L，DBIL3.8μmol/L，ALB44.5g/L，A/G1.86，GGT22.5U/L，CK.5U/L，LDHU/L，Cr.4μmol/L，eGFR72.34mL/min/1.73m2，UAμmol/L，GLU5.96mmol/L，K4.17mmol/L，Na.8mmol/L，Clmmol/L，P0.96mmol/L，Ca2.13mmol/L。HBVDNA＜IU/mL。尿常规：比重1.，PH6.0，葡萄糖阴性，胆红素阴性，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞阴性，管型阴性。
-6-26：ALT21U/L，AST34U/L，TBIL8.9μmol/L，DBIL3.6μmol/L，ALB46g/L，A/G1.88，GGT16.3U/L，CK.6U/L，LDHU/L，Cr80.9μmol/L，eGFR93.92mL/min/1.73m2，UAμmol/L，GLU5.96mmol/L，K4.12mmol/L，Na.6mmol/L，Clmmol/L，P0.98mmol/L，Ca2.18mmol/L。HBVDNA＜IU/mL。尿常规：比重1.，PH6.0，葡萄糖阴性，胆红素阴性，蛋白阴性，白细胞阴性，红细胞阴性，管型阴性。
患者肾功能恢复正常，并保持持续病*学应答，食欲正常，无不适自觉症状，继续治疗观察随访中。
讨论：
近年来，包括我国及亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎（CHB）诊治指南或共识都明确指出，应给予CHB患者积极、有效的抗病*治疗。该患者既往有精神疾病史，是干扰素抗病*治疗的禁忌。
另一类抗病*治疗药为核苷（酸）类药物，此类药物在肾小管上皮细胞内累积可以导致线粒体细胞氧耗竭和氧化呼吸链功能障碍，从而导致肾小管上皮细胞凋亡。药物导致的持续肾小管损伤可进一步导致肾小管细胞减少，GFR降低和肾衰竭。既往文献报告显示，ADV长期治疗5年时，血清肌酐升高超0.5mg/dL者达3%，但血清肌酐的升高为可逆性。
年我国《伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病*治疗专家共识》指出，CHB患者发生肾脏损伤的风险较普通患者更高，长期ADV治疗有的会导致近端肾小管损伤，可能引起低血磷、骨软化症等。ADV治疗2~9年，约15%的患者发生肾小管损伤。接受ADV单药治疗5年的CHB患者（51.4%为代偿性肝硬化）肾脏损伤（eGFR的下降程度大于20%以上）累积发病率可达34.7%。该患者是在ADV治疗3年后出现肾损伤，与文献报告一致。
我国年新版CHB防治指南及国际指南都肯定了LdT在肾功能改善方面的获益，提出LdT可能具有改善eGFR的作用。年APASL指南同样提出，LdT具有潜在清除肌酐率改善的作用。年我国《伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病*治疗专家共识》指出，对于ADV单药治疗的CHB患者，虽发生病*学应答，但当出现eGFR＜90mL/min/1.73m2，伴或不伴有血磷、血钙降低时，建议换用ETV或LdT继续治疗。该患者在换用LdT治疗9个月后肾功能恢复。
专家简介
高冀蓉，主任医师，教授，专业擅长：擅长对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的抗病*治疗，对肝硬化、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病及药物性肝病的综合诊治，以及对急、慢性肝衰竭、消化道出血、难治性腹水、肝性脑病及自身免疫性肝病等疑难重症的抢救治疗，积累了丰富的临床经验。参加北京市科技重大专项、及“十一五”国家科技重大专项等，从事肝脏病的临床研究发表论文40余篇。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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