作者：张珅瑜,王继洲,陆朝阳,李林强,姜洪池
文章来源：中华肝胆外科杂志,,26(12)
摘要
肝门部胆管癌发病率低，外科切除仍然是可能治愈的唯一手段，但是根治性切除率低，预后极差。淋巴结转移是影响肝门部胆管癌患者生存的最重要因素之一，伴有淋巴结转移的患者长期生存率明显差于淋巴结未转移患者。近年来，肝门部胆管癌根治性切除联合淋巴结清扫的观点已达成共识，淋巴结清扫已是肝门部胆管癌外科治疗中的重要环节。
除了少数早期肝门部胆管癌患者无需淋巴结清扫，大多数需联合施行区域淋巴结清扫，但是对于是否必要扩大淋巴结清扫及扩大淋巴清扫能否获得生存益处仍存在颇多争论。本文将从肝门部胆管癌淋巴结清扫共识及扩大淋巴清扫之争议两个方面对肝门部胆管癌淋巴结清扫做一综述。
胆管癌是一种起源于胆管树内不同位置的上皮细胞恶性肿瘤，发病率低且预后不良。依据胆道树的解剖位置，胆管癌分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌以及远端胆管癌。肝门部胆管癌主要位于二级胆管和胆囊管汇入胆总管之间的区域，约占所有胆管癌的50%～70%，近年来发病率逐年上升。目前，根治性切除(R0切除)是唯一被证实可以治愈肝门部胆管癌或者延长患者生存期的治疗手段。但是由于肝门部胆管癌特殊的解剖位置及具有淋巴结转移、血管转移、神经浸润等生物学特性，导致手术难度大、风险高、预后极差，在尝试性R0切除的患者中，肝门部胆管癌R0切除率为50%～92%。多项研究结果显示，获得R0切除的肝门部胆管癌患者的生存期为27～58个月，5年生存率为27%～45%。大量回顾性研究证实，淋巴结转移是影响肝门部胆管癌患者预后的重要因素之一。文献报道，肝门部胆管癌患者淋巴结转移率为30%～60%(常规病理检测难以发现淋巴结微转移，实际淋巴结转移率会更高)，伴有淋巴结转移的患者术后5年生存率不到20%，不伴有淋巴结转移的患者术后5年生存率为30%～46%。如今，淋巴结清扫已是肝门部胆管癌R0切除中的重要环节，其对患者预后的积极意义已基本达成共识。简单的病灶周围区域的淋巴结清扫有时不足以达到R0切除的要求，甚至对术后患者的淋巴结复发转移存在潜在威胁，所以有的术者会扩大淋巴结清扫，但对于扩大肝门部胆管癌淋巴结清扫能否使患者获益仍存在颇多争论。因此，明确术中扩大淋巴结清扫获益与否对改善患者长期预后具有重大临床意义。一、肝门部胆管癌淋巴引流路径
肝门部胆管癌淋巴结清扫范围与此处的淋巴引流路径密切相关，为了明确是否必要扩大肝门部胆管癌淋巴结清扫，需要对此处复杂的淋巴网络进行"抽丝剥茧"。通过对大量术中切除的淋巴结病理检查发现，胆总管周围淋巴结是最常见的转移部位，门静脉周围、肝总动脉和胰十二指肠后上方淋巴结也表现出较高的转移率，这意味着这四处是淋巴通路中至关重要的节点，其中胆总管周围淋巴结最为关键。将小体积靛蓝胭脂染料溶液直接注入胆囊淋巴管及淋巴结显示，来自胆总管周围淋巴结的淋巴液流向胰十二指肠后部、门静脉后、肝总动脉和腹主动脉旁淋巴结。
Kayahara等在一项中段胆管癌的临床病理学研究中，提出了两条淋巴引流通路：一条从肝十二指肠韧带到胰腺后上方淋巴结，另一条通过肝总动脉到达腹腔干淋巴结，并认为腹主动脉旁淋巴结是来自胆管的腹腔淋巴系统的终末淋巴结。Sato等在对胆囊至腹主动脉旁淋巴通路的研究中，发现了一条次要淋巴引流通路——肠系膜通路，即沿门静脉至肠系膜上动脉周围淋巴结。
此外，由于腹主动脉旁淋巴结的高转移率(17.3%)，Kitagawa等认为还存在一条从肝十二指肠韧带直接转移至腹主动脉淋巴结的通路，这似乎提示着扩大淋巴结清扫的必要。综合上述研究，肝门部胆管癌的淋巴转移首先转移至胆总管周围淋巴结，随后向胰头后上方、门静脉和肝总动脉处淋巴结转移，再向远处转移至腹主动脉旁淋巴结、肠系膜上动脉、腹腔干淋巴结。至于一些消化道肿瘤中存在的淋巴结跳跃式转移，在肝门部胆管癌方面尚未有报道明确指出。
二、肝门部胆管癌常规淋巴结清扫范围共识
目前，国内外对于肝门部胆管癌R0切除需联合淋巴结清扫的观点已趋于一致，然而有关术中淋巴结清扫的具体范围以及是否必要扩大淋巴结清扫，仍无统一标准。年发布的美国癌症联合会(AJCC)第7版肝门部胆管癌TNM分期中，N分期主要依据淋巴结转移部位划分，N1为沿胆囊管、胆总管、肝动脉及门静脉分布的区域淋巴结，N2为沿腹主动脉旁、下腔静脉旁、肠系膜上动脉及腹腔干淋巴结分布的远处淋巴结。
依据AJCC第7版TNM分期，国际肝胆胰学会中国分会建议肝门部胆管癌Ⅲ期和ⅣA期术中联合施行淋巴结清扫，即使临床分期Ⅱ期以下者，对可能存在淋巴结转移者，应根据术中淋巴结病理检查结果决定是否施行淋巴结清扫术，不过清扫具体范围并未明确指出。在对肝门部胆管癌患者的回顾性研究中，一些学者认为阳性淋巴结的数量可能是N分期更好的一个指标。
在最新AJCC第8版TNM分期中，相比第7版，N分期不再以淋巴结转移部位而是以淋巴结阳性数目进行区分，即N1为1～3个涉及肝门、胆囊管、胆总管、肝动脉、胰十二指肠后方以及门静脉附近的阳性淋巴结，N2定义为上述区域4个或更多阳性淋巴结。此外，将第7版中N2期的几处淋巴结(腹主动脉旁、下腔静脉旁、肠系膜上动脉、腹腔干淋巴结)上调至M1分期。将N分期上调意味着淋巴结转移在患者预后中具有重大影响，这在一定程度上揭示了肝门胆管癌术中施行淋巴结清扫的必要。
年日本肝胆胰外科协会(JSHBPS)第3版TNM分期标准中，将N1(肝十二指肠韧带淋巴结)和N2(肝总动脉旁和位于胰腺后上方淋巴结)定义为区域淋巴结，区域之外为远处转移M1(腹主动脉旁、腹腔干旁、胰腺后下、肠系膜上动脉根部或胰前淋巴结)，并且指南推荐术中清扫N1和N2处淋巴结。根据日本JSHBPS分期，年中国抗癌协会发表的《肝门部胆管癌规范化诊治专家共识》中，建议R0切除须同时清扫N1和N2处淋巴结，如此能够明确肿瘤分期，进而判断预后。
综合肝门部胆管癌近期的指南与研究，目前常规的淋巴结清扫范围为肝十二指肠韧带、肝总动脉旁和胰头后上方淋巴结，并建议整块切除肝十二指肠韧带内除肝动脉及门静脉以外的全部组织，实现肝十二指肠韧带"骨骼化"。
三、扩大淋巴结清扫之争论
常规的淋巴清扫范围并不适用于所有患者，通常为做到R0切除，最大程度改善患者长期预后，一些术者会扩大淋巴结清扫范围，包括腹主动脉旁、腹腔干和肠系膜上动脉淋巴结，但是对于是否需要扩大淋巴结清扫，还存在颇多争论，对于其是否获益各个研究中心的观点不同。
1．扩大淋巴结清扫获益的观点：一些学者认为，对于存在区域淋巴结转移的患者，扩大淋巴结清扫范围未必能够改善预后，但是可以提供更为精确的肿瘤分期信息，有利于判断预后。Kambakamba等纳入了20项相关研究的系统评价研究表明，对于明确预后分期，检查一定数量的淋巴结是有必要的，并推荐清扫淋巴结总数≥7个。Giuliante等认为获取5个淋巴结是肿瘤充分分期的最低数量要求，且淋巴阳性比≥0.20是区域淋巴结患者术后的唯一独立预后因素。Aoba等认为肿瘤分期应依据阳性淋巴结数量而不是阳性淋巴结部位，并建议对5个或5个以上的淋巴结进行组织学检查，进而充分评估淋巴结状态。Schwarz等对纳入例肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)患者的回顾性研究表明，肝外胆管癌患者的预后判断受到所获总淋巴结数和阴性淋巴结数的极大影响，并建议肝外胆管癌患者术中至少清扫10个淋巴结。Mao等建议接受R0切除的肝门部胆管癌患者最好至少检查13个淋巴结，以避免分期不足。虽然以上研究中心所推荐对肝门部胆管癌合理分期所需淋巴结数目有所差别，但都表明了只有获取足够数量的淋巴结才能对肿瘤准确分期，为后续治疗的选择提供依据，进而改善预后，这在一定程度上支持肝门部胆管癌R0切除需扩大淋巴结清扫的观点。Ito等纳入例肝外胆管癌回顾性研究显示，在97例肝门部胆管癌R0-N0患者中，淋巴结清扫总数≥7个的患者预后明显好于清扫总数7个的患者，在所有的肝外胆管癌R0-N0患者中，淋巴结清扫总数≥11个的患者预后明显好于清扫总数11个的患者。Kitagawa等对例肝门胆管癌患者的研究中，19例存在腹主动脉旁淋巴结转移，这些患者在整体切除原发肿瘤后均同时施行扩大淋巴结清扫，清扫范围包括区域淋巴结和腹主动脉旁淋巴结，术中检查腹主动脉旁淋巴结宏观阴性的7例患者生存率明显好于阳性的12例患者(5年生存率分别为28.6%、0，中位生存期分别为22.1个月、7.6个月，P0.01)，该结果提示潜在腹主动脉淋巴结转移的患者或许能从扩大淋巴结清扫中获益，并建议扩大淋巴结的清扫范围。在另一项研究中，孟令*等发现，增加腹主动脉旁淋巴结(No.16)清扫可以有效降低Ⅰ/Ⅱ型肝门部胆管癌患者的术后肿瘤复发率，并改善长期预后。多项研究表明，肝门胆管癌常发生肉眼、影像学检查甚至常规组织学检查无法鉴别的微转移，并且这种淋巴结微转移与较差的预后相关。Mantel等的肝门胆管癌淋巴结微转移研究显示，12%的患者存在淋巴结微转移，有微转移和无微转移患者的5年生存率分别为27%、54%，差异存在统计学意义(P＝0.01)，多变量分析证实微转移是患者生存的独立预后因素(P＝0.02)，且术后病理检查中没有淋巴结转移的患者也经常发生肿瘤复发，一种可能的解释就是淋巴结中存在微转移，导致疾病的分期不足。考虑到这些研究结果，为了避免淋巴清扫过程中遗漏微转移的淋巴结和降低肿瘤复发率，对怀疑远处存在潜在阳性淋巴结的患者，扩大清扫或许可以清除这些淋巴结。此外，对于目前肝门部尚未确定是否存在的淋巴结跳跃转移，扩大淋巴结清扫不失为一种有效保障。2．扩大淋巴结清扫无益的观点：近些年多数学者所推荐的淋巴结清扫范围包括肝十二指肠韧带、肝总动脉旁及胰头后上方淋巴结，出现区域淋巴结范围以外的淋巴结转移，则标志肿瘤不能获得R0切除，是手术切除的禁忌证。医院的研究发现，对于术中探查确认腹主动脉旁淋巴结存在转移的患者，即便扩大淋巴结清扫范围，其术后平均生存时间也仅为7.6个月，该结果与无法切除肿瘤的患者生存时间无明显差异。医院的回顾性研究显示，区域淋巴结清扫术与扩大淋巴结清扫术(区域加腹主动脉旁淋巴结)患者5年总生存率(31%比12%，P＝0.)及无病生存率(22%比16%，P＝0.)差异无统计学意义，相反淋巴结清扫总数≥20枚的患者5年生存率低于淋巴结清扫总数20枚的患者(0比29%，P＝0.)，虽然两组患者术后并发症发生率差异无统计学意义(73%比55%，P＝0.)，但清扫更多淋巴结患者的30d死亡率显著高于对照组(13%比3%，P＝0.)，由此作者推测可能是广泛的淋巴结清扫造成了更高的手术创伤，从而否定了扩大淋巴结切除术的生存益处。日本学者对肝门部胆管癌淋巴结微转移的研究中，对例肝门部胆管癌患者进行包括区域淋巴结和腹主动脉淋巴结在内的扩大淋巴结清扫术，其中45例四、展望
淋巴结清扫不会增加患者死亡风险，相反，淋巴结高转移率以及淋巴结清扫对预后的重要性和降低局部区域复发的潜在益处，使其成为肝门部胆管癌外科治疗的重要环节。除了少数早期肝门部胆管癌患者无需淋巴结清扫，大多数需联合施行区域淋巴结清扫，而扩大淋巴结清扫范围也并非一味地获取更多的淋巴结数量，其旨在通过扩大淋巴结清扫来最大程度的为患者带来生存益处，但是对于其是否获益仍需大量临床研究证实。
目前，我国已有很多学者着手于肝门部胆管癌淋巴结清扫范围和数量的研究，一些课题也在进行中。相信随着对淋巴结清扫范围、数量和淋巴结微转移的深入认识，会有越来越多的肝门部胆管癌患者从淋巴结清扫中获益，而远处淋巴结转移患者长期生存不再是奢望。
参考文献
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