李秉璐教授
李秉璐，吴昕.胆源性胰腺炎术后复发危险因素及对策[J].中国实用外科杂志,,40(11):-.
胆源性胰腺炎术后复发
危险因素及对策
李秉璐，吴昕
中国实用外科杂志,,40(11):-
摘要关于胆源性胰腺炎病人术后复发的危险因素，目前研究众多，但尚无一致结论。研究发病机制、寻找预防手段能够有效地提高病人的生活质量和减少医疗资源的消耗。所有胆源性胰腺炎病人不仅应该接受合理、及时的初始治疗，还应该对可能造成胰腺炎复发的各种危险因素进行分析，并进行有针对性的预防工作和制定个体化的诊治方案。惟有基于病因的复发性胰腺炎防治工作才能有效地减轻胰腺损害，并维持胰腺内外环境平衡。
基金项目：中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（No.XK）
作者单位：中国医医院基本外科，北京
通信作者：李秉璐，E-mail：libinglu
pumch.cn急性胰腺炎是消化系统的常见疾病，大部分病人可治愈，少部分可发展为重症胰腺炎，后者并发症多、病死率高［1］。约有20%的急性胰腺炎病人在痊愈后可再发，称为复发性急性胰腺炎［2］。目前使用较为广泛的复发性急性胰腺炎的概念是：（1）≥2次的急性胰腺炎发作病史，且每次均治愈或基本治愈。（2）两次发作的间隔时间＞3个月。（3）除外慢性胰腺炎。胆源性胰腺炎是指由胆道疾病诱发的胰腺炎，约占我国急性胰腺炎总数的一半左右，胆源性因素同时也是复发性急性胰腺炎的最常见病因［3-5］。受生活习惯、饮食结构等众多因素的影响，胆源性胰腺炎病人越来越多，其中复发性病人也较为常见。因胆石症等胆源性因素导致胰腺炎的病人，若不能及时切除胆囊、疏通胆管，会增加胰腺炎复发的概率。Yuan等［6］在一项Meta分析研究中发现，72h内行腹腔镜胆囊切除术能够显著减少急性轻型胆源性胰腺炎病人的复发比例。Kim等［7］通过回顾性研究发现，胰腺炎发病之后2周内的胆囊切除术能够显著减少急性胰腺炎、急性胆囊炎和急性胆管炎等复发性胆胰系统并发症。Lee等［8］通过对胆源性胰腺炎病人的长期随访发现，胆囊切除手术可以明显降低病人复发率。对于轻型胆源性胰腺炎，可以在因胰腺炎住院治疗期间直接行胆囊切除术。对于重症胆源性胰腺炎，胆囊切除术可以在病情好转、局部炎症消退之后再进行。除切除胆囊外，内镜乳头括约肌切开术也是有效的治疗方式。对于伴随胆管炎的胆源性胰腺炎病人，内镜乳头括约肌切开术是被推荐的［9］。但是其在防止胆源性胰腺炎复发方面的作用弱于胆囊切除术，更适合不具备手术条件或者拒绝手术的病人。García等［10］通过一项纳入了例病人的回顾性研究发现，对于胆源性胰腺炎发病后拒绝行胆囊切除术的病人而言，内镜乳头括约肌切开术能够显著减少胆源性胰腺炎的复发率。但即使是在及时、有效的胆囊切除术或者内镜乳头括约肌切开术之后，仍有部分胆源性胰腺炎病人会发生疾病复发的情况，分析、寻找这部分病人的复发危险因素并制定有针对性的治疗措施则显得十分重要。
1胆胰系统本身原因1.1未及时行胆囊切除术胆源性胰腺炎病人若接受了不恰当的初始治疗方案，往往会增加后期的复发概率。Mustafa等［11］对例胆源性胰腺炎病人的治疗情况进行研究，排除初次发病死亡的7.8%病人后，共有例病人接受了胆囊切除术，例病人接受了内镜下括约肌切开术，例病人接受了这两种手术方式，仅接受内镜乳头括约肌切开术的病人比其他两类病人胰腺炎复发率更高，且与没有接受任何手术治疗的病人具有类似的因胆囊结石相关并发症所致的再入院率。该结果提示只有胆囊切除术才是胆源性胰腺炎的首选治疗方案。没有选择或者无法耐受胆囊切除术的胆源性胰腺炎病人属于疾病复发的高危人群，需要给予密切随访观察。对于在胆囊切除后依然复发的胆源性胰腺炎病人，可以考虑再行内镜下括约肌切开术及后续治疗，以去除可能存在的胆管残留或新发结石［12］。
胆道系统结石是胆源性胰腺炎的危险因素。即使接受了胆囊切除手术，若术后在各种因素的影响下结石复发，就有可能引起胰腺炎的再发。因此，胆源性胰腺炎病人在初次治疗之后要接受规律、连续的随访，监测有无结石复发，警惕胰腺炎再发。
1.2肿瘤性病因胆胰系统的良恶性肿瘤是引起胰腺炎和复发性胰腺炎的少见原因，可能的肿瘤病因包括壶腹癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、导管内黏液瘤等。当肿瘤早期体积较小时易被忽略。50岁以上的不明原因胰腺炎病人尤其需要注意筛查肿瘤的可能性。对于常规超声、CT检查无阳性发现的病人，超声内镜往往可以探查到较小的病灶。
1.3先天性因素某些胆胰系统的结构发育异常也可以成为复发性胰腺炎的病因。胰腺分裂是胰腺最常见的先天异常，在人群中的发病率达到5%～14%，在复发性胰腺炎病人中的发病率达到8%～26%［13］。基于上述发病率的差异，胰腺分裂被认为是复发性胰腺炎的可能病因。反对意见则认为，有胰腺分裂的复发性胰腺炎病人往往也合并了SPINK1或CFTR基因突变，胰腺分裂可能只是一个协同因子。胰腺分裂可能通过影响胰液的正常引流从而导致胰腺炎，内镜乳头括约肌切开术、胰管切开等方式有一定疗效。若胆管和胰管末段存在过长的共同通道，即存在胆胰合流异常情况，胆汁可以反流入胰管，胆盐可以损伤胰管细胞并增加胰管的通透性，也可以引起胰腺炎复发。此外，胆总管囊肿、环状胰腺、壶腹部憩室等结构异常也可能通过影响胰液正常排放从而导致胰腺炎复发。但这些少见的结构异常和胰腺炎之间的关系尚有争议。在治疗上，手术原则是解除梗阻、使得胆汁和胰液都可以顺畅地进入肠道。
1.4Oddi括约肌功能障碍是指Oddi括约肌功能性运动障碍或者机械性解剖阻塞引起胆胰管内压力增高并引起相关后续症状的综合征［14］。胆囊切除术后，约有10%～20%的病人易发生Oddi括约肌功能障碍［15］。精神因素、饮酒、药物、感染等均可能是Oddi括约肌功能障碍的诱因，反复感染甚至可以引起Oddi括约肌局部纤维化和瘢痕狭窄［16］。根据动力异常部位不同，Oddi括约肌功能障碍可以分为胆管型和胰管型两种。其中胰管型Oddi括约肌功能障碍可以引起胰源性疼痛和胰腺炎，部分病人甚至表现为反复发作的急性胰腺炎。但是Oddi括约肌功能障碍和腹痛以及复发性胰腺炎之间的确切关系仍有争议。在一项跨度10年、纳入例特发性胰腺炎病人的前瞻性研究中，有例病人胰腺炎反复发作，而在其中41%的病人可以发现Oddi括约肌功能障碍［17］。另一项纳入例病人的多中心、随机对照研究却发现在胆囊切除术后腹痛的病人中，乳头括约肌切开术并不能有效解决腹痛症状［18］。与此同时，若Oddi括约肌的完整性被破坏，将会导致括约肌松弛、胆胰管内压力下降、细菌反流增加、远期再狭窄等一系列近期和远期并发症［19］。因此，在选择Oddi括约肌切开术作为预防胆源性胰腺炎术后复发的手段时要进行充分和严格的术前评估。
针对胆胰系统本身可能引起胰腺炎复发的原因，可以进行相应的预防。首先，所有胆源性胰腺炎病人应该选择正确的首选治疗方案，在胆管通畅的前提下切除胆囊；其次，术后需要定期随访，警惕胆道系统结石复发；第三，并存胆胰系统其他疾病（肿瘤、结构异常、功能障碍等）的病人，需要在病情平稳时接受确定性治疗。
2生活习惯酒精性胰腺炎是西方国家胰腺炎的主要病因。在初次患酒精性胰腺炎之后，约有46%的病人在之后的10～20年内会经历胰腺炎复发，其中有80%的复发都发生在初次患病之后的3～5年内［20］。在有急性胰腺炎病史之后继续饮酒，将增加急性胰腺炎复发和转为慢性胰腺炎的可能，而严格戒酒将显著降低急性胰腺炎复发率［20-21］。酒精引起复发性急性胰腺炎的机制可能和酒精促进胰液分泌、引起十二指肠乳头水肿和Oddi括约肌痉挛有关。这些不良反应在胆源性胰腺炎术后病人中同样存在，并将导致胰液引流不畅。同时，酒精*副反应还包括损伤胰腺腺泡细胞。因此，若胆源性胰腺炎病人在术后存在“胆囊切除了就不会再犯胰腺炎”的认识误区，不注意更改饮酒习惯，就可能会引起胰腺炎复发。尽管烟草对胰腺炎的诱发作用有一定争议，但大多研究还是认为吸烟是胰腺炎的危险因素。Sadr-Azodi等［22］通过对例病人的研究发现，吸烟人群罹患非胆源性急性胰腺炎的风险是不吸烟人群的2倍以上，吸烟时间比吸烟强度更容易引起非胆源性急性胰腺炎，戒烟可以降低非胆源性急性胰腺炎的复发风险。但是上述联系在胆源性急性胰腺炎中并不存在。也有报道指出，吸烟是复发性急性胰腺炎的独立且剂量相关的危险因素［13］。
生活中的一些饮食习惯也与胰腺炎的患病和复发有一定关联。Setiawan等［23］对例受试者进行的前瞻性研究发现，饱和脂肪、胆固醇、红肉、鸡蛋等的摄入与胆源性胰腺炎的发生呈正相关，纤维素的摄入与胆源性胰腺炎及非胆源性胰腺炎均呈负相关，饮用咖啡可以减少非胆源性胰腺炎的发生，而只有红肉的摄入与复发性胰腺炎相关。
因此，胆源性胰腺炎病人在术后要防止胰腺炎复发，须注意避免上述这些不良生活习惯。
3代谢性因素高脂血症和高钙血症的病人容易发生胰腺炎［20,24-26］。即使在胰腺炎被治愈后，如果高脂血症和高钙血症不能得到有效治疗，胰腺炎也容易复发。需要注意的是，血清高甘油三酯水平可能是代谢综合征的一个表现，针对原发病进行治疗才能有效防止胰腺炎复发。高脂血症引起复发性急性胰腺炎的可能机制有：甘油三酯经胰脂肪酶的作用释放出脂肪酸，直接损伤腺泡和血管；过高的血清脂质颗粒浓度可导致胰腺血管栓塞，进而造成微循环障碍；高浓度的脂肪酸可引起胰腺细胞钙超载并加重细胞损伤；高甘油三酯可导致胰腺组织内氧化产物积聚，从而加重细胞坏死。需要指出的是，高脂血症导致复发性急性胰腺炎可能是通过多种机制引起的，而胰腺炎又会引起机体代谢紊乱进而加重高脂血症，形成恶性循环。高钙血症是复发性急性胰腺炎的少见原因，常由甲状旁腺功能亢进症引起，属于可治愈的病因［13,20］。若高钙血症长期存在，甚至可以并发全身性广泛结石形成，包括胆管结石和胰管结石。值得注意的是，在胰腺炎急性发作时血钙水平可能会降低，所以需要在病情缓解时期进行评估排除高钙血症。针对这类病因的预防，要注意控制血脂和血钙水平，合适的血清甘油三酯水平应该5.65mmol/L，并要积极寻找高脂血症和高钙血症的原因，针对全身情况进行系统治疗。4遗传因素有许多遗传基因的突变也与复发性急性胰腺炎密切相关，如PRSS1、PSTI/SPINK1和CFTR等。这些常见的基因突变在不同人种中的发生率可以有较大差异。如PRSS1在北美、亚洲东北部和北欧种族中有很高的外显率，但在印度、非洲和南美种族中却罕有报道［27］。Liu等［28］通过一项共纳入例受试者的检测研究发现，SPINK1和PRSS1突变在中国人群中的发生比例很低。在儿童胰腺炎病人中，基因突变也较成人更加常见。Jalaly等［29］对例病人进行基因检测，发现突变在没有确切诱因的复发性胰腺炎病人以及初次发病＜35岁的病人中更为常见。基因突变在胰腺炎中的致病作用，还可以与其他因素相结合。合并有CFTR突变的高脂血症病人则比没有突变的病人更容易发生复发性急性胰腺炎［30］。基因检测在帮助某些病人进行病因寻找、疾病预防等方面具有重要意义。5其他因素部分胰腺炎难以找到确切病因，常被称为特发性胰腺炎。这部分病人甚至在胰腺炎复发之后都不能明确具体发病原因，其可能存在胆管系统的微小结石或者Oddi括约肌功能障碍问题。微小结石的直径＜3mm，在腹部超声检查中难以被发现。许多被诊为特发性胰腺炎的病人在随访过程中均发现胆囊结石，这些结石很可能是由之前的微小结石逐渐发展而来的［13］。欲在早期就发现微小结石，超声内镜和胆道镜均具有较高的敏感度。Wilcox等［17］通过一项前瞻性研究发现，特发性胰腺炎病人中的胆道系统微小结石发病率为10%。R?ty等［31］在一项随机、前瞻性临床研究中纳入85例特发性胰腺炎病人，并对其中39例实施了腹腔镜胆囊切除术，在经历平均36个月的随访期之后，没有接受胆囊切除术的46例病人具有显著高于接受胆囊切除术病人的胰腺炎复发比例，且在所有切除的胆囊标本中有59%（23/39）均发现了结石或者黏稠胆泥。提示在其他确切病因被排除之后，可以通过预防性胆囊切除来防止胰腺炎复发。还有一些少见的因素也可以引起复发性胰腺炎。某些药物可能会诱发胰腺炎，但这种因果关系以及服药时间与胰腺炎发病时间之间的时间间隔关系等均很难被证实。可能的药物有硫唑嘌呤、苯氧酸类药物和血管紧张素转换酶抑制剂等。对于药物引起的复发性胰腺炎，只要停止服用可疑药物，即可有效避免再次复发。此外，自身免疫性胰腺炎病人、妊娠期及产后女性、肿瘤放化疗病人以及炎性肠病病人等均具有高于普通人群的胰腺炎发病率，在预防胆源性胰腺炎术后复发时对于这些人群均要引起重视。
总之，胆源性胰腺炎病人术后复发的情况临床常见，反复发作的症状、复杂的病因均会对病人的身心造成不良影响。研究发病机制、寻找预防手段能够有效地提高病人的生活质量和减少医疗资源的消耗。所有的胆源性胰腺炎病人不仅应该接受合理、及时的初始治疗，还应该对可能造成胰腺炎复发的各种危险因素进行分析，并进行有针对性的预防工作和制定个体化的诊治方案。惟有基于病因的复发性胰腺炎防治工作才能有效地减轻胰腺损害，并维持胰腺内外环境平衡。随着关于复发性胰腺炎和胆源性胰腺炎的临床、基础研究工作成果不断涌现，胆源性胰腺炎术后复发的危险因素将会被越来越多地认识。
参考文献
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