摘要
肝豆状核变性又名Wilson病，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。根据铜在各器官的沉积程度，该病主要表现为神经系统症状或精神症状以及肝病。以关节痛为首发症状的肝豆状核变性较为少见，据有关文献报道，约20%的患儿有关节痛症状，四肢关节均可发生病变，尤以膝关节多见。在临床上，对于关节痛症状时轻时重，经治疗迁延不愈或者伴有肝大、肝功能异常的患儿，应及早检测血清铜蓝蛋白、24h尿铜，并检查是否有角膜色素环（K-F环），以明确诊断。肝豆状核变性的治疗包括摄入低铜饮食和应用驱铜药物。对肝豆状核变性患儿进行早诊断、早治疗及终身治疗是改善预后的关键，否则常导致残疾或死亡。
肝豆状核变性；下肢水肿；关节痛；肝功能异常；Wilson病
1.病例介绍
患儿女，10岁，因“双下肢水肿伴膝关节痛5个月”就诊于我院儿科。
患儿5个月前（无明显诱因出现双下肢水肿，为双小腿对称、凹陷性水肿，晨起较轻，睡前加重。患儿诉轻度乏力、怕冷、食欲增加。颜面部、眼睑等处无水肿。无尿中泡沫增多、心慌气短，无易怒、淡漠等性格改变。右侧膝盖曾碰伤一次，导致皮下血肿，X线摄影检查无异常发现，外院诊断为“韧带拉伤”，之后病情逐渐加重，并且出现膝关节间歇性疼痛伴跛行。4个月前外用中药后，双小腿出现散在针尖样出血点，无疼痛、瘙痒，无腹痛、鼻出血、牙龈出血等不适，外院未予特殊治疗。约1个月后皮疹自行消退，双下肢水肿程度大致同前。
1个月前曾因双下肢医院。血常规检查示：白细胞（WBC）6.64×/L，血红蛋白（Hb）g/L，血小板（PLT）84×/L；尿常规检查正常，未进一步诊治。1周前患儿在睡眠中间断出现脚部痉挛、疼痛，按摩后可缓解。就诊于我院，门诊血常规检查示：WBC9.57×/L，Hbg/L，PLT×/L；尿常规检查示：红细胞微量。肝肾功能检查示：丙氨酸转氨酶（ALT）65U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）U/L，碱性磷酸酶（ALP）U/L，白蛋白（ALB）22g/L，总胆红素（TBIL）35.7μmol/L，直接胆红素（DBIL）20.5μmol/L，总胆汁酸（TBA）44.7μmol/L，钙（Ca）1.99mmol/L，磷（P）1.20mmol/L，其余结果大致正常。红细胞沉降率16mm/h。抗核抗体谱3项与抗可提取性核抗原（ENA）抗体检测结果均呈阴性。甲状腺功能检查示：血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）3.04pg/mL，血清游离甲状腺素（FT4）1.ng/dL，三碘甲状腺原氨酸（T3）0.ng/mL，甲状腺素（T4）5.61μg/dL，促甲状腺激素（TSH）4.μIU/mL，均在正常范围内。以“双下肢水肿原因待查”收入病房。
入院前体格检查：身高cm（50%~75%），体重34kg（75%~90%），全身皮肤颜色偏暗，双下肢皮肤发黑、变硬，双膝以下可见水肿，压之可凹陷。心、肺体格检查正常。腹部膨隆，全腹散在压痛，肝脾肋下未触及，肝区叩痛（+），脾区叩痛（+），移动性浊音（-）。双膝关节无红肿，活动范围正常，无压痛。神经系统体格检查正常。
患儿既往体健，生长发育正常，入幼儿园前体检时曾有“转氨酶升高”，后复查正常。无传染病史，按计划预防接种。父母非近亲，体健，家族成员无慢性肝病或神经系统疾病史。
2.诊断经过
入院后完善相关检查，血常规检查示：WBC5.39×/L，Hbg/L，PLT83×/L；凝血功能检查示：凝血酶原时间（PT）26.9s，活化部分凝血活酶时间（APTT）68.0s↑，国际标准化比值（INR）2.30，纤维蛋白原（FIB）1.47g/L，D-二聚体0.59mg/L。乙型肝炎表面抗原以及甲型、丙型、戊型病*性肝炎抗体（-），人巨细胞病*免疫球蛋白M（IgM）抗体、人巨细胞病*DNA、人巨细胞病*pp65抗原、EB病*DNA检测结果均呈阴性。尿β2微球蛋白1.mg/L↑，尿氨基酸定性（+），24h尿钙mg↑（24h尿钙正常值4mg/kg）；甲胎蛋白、肌酸激酶、24h尿钾、尿钠、尿氯和尿磷均在正常范围内。胸部X线摄影检查大致正常。腹部B超检查示：肝肋下未触及，剑突下2.2cm，右肝斜径11.0cm，肝回声增粗；胆囊大小4.2cm×1.1cm，壁毛糙、增厚，胆囊内仅见小面积的胆汁液性暗区；胆囊未充盈，考虑可能为肝功能异常所致；脾厚3.6cm，肋下及边，长11.3cm。双肾大小、形态、结构未见异常。腹部增强计算机体层摄影（CT）检查示：肝实质密度不均匀，多发结节，不排除肝硬化改变，胆囊明显增大，肝内胆管无扩张；腹腔少量积液。上消化道造影检查示：轻度食管静脉曲张。
患儿肝酶升高，胆汁淤积，低白蛋白血症，血小板轻度减少，腹部增强CT提示可能为肝硬化，需排除自身免疫性肝病。完善原发性胆汁性肝硬化相关自身抗体谱（5项）、自身免疫性肝炎相关自身抗体谱（5项）、抗线粒体亚型抗体（M2、M4、M9）等检查，结果均呈阴性。患儿有肝大、肝硬化、胆汁淤积表现，同时尿钙及尿β2微球蛋白升高，提示肝、肾均受累，按照一元论优于多元论的原则，考虑可能为遗传代谢病，包括肝豆状核变性。眼科会诊未见角膜色素环（K-F环）；血清铜蓝蛋白0.g/L（参考值0.2~0.6g/L）；24h尿铜.6μg（参考值15~40μg/24h），考虑肝豆状核变性的可能性大[1,2]。
3.病例分析
肝豆状核变性又名Wilson病，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，由于编码蛋白（ATP7B酶）的基因发生突变，引起血清铜蓝蛋白合成减少、胆道排铜障碍，进而导致金属铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起一系列临床症状[3]。由于铜在各器官沉积的程度不一，首发症状和临床表现也各不相同。以肝病首发者平均年龄为11.4岁，以神经系统症状首发者平均年龄为18.9岁，以精神症状首发者平均年龄为20～25岁。发病年龄越小，以肝脏损害为首发症状的情况越常见。患儿典型的临床表现包括倦怠、无力、食欲下降、发热等非特异性慢性肝损害症状，此外还包括肝区疼痛、肝大、*疸、脾大、脾功能亢进、食管静脉曲张破裂出血等，有些患儿在较长时间内可能仅有转氨酶持续升高而无其他肝损害症状。
本例患儿临床表现不典型，其临床表现主要包括以下两个方面。首先，患儿双下肢水肿5个月，由于同时有腿部外伤史，外院相关检查较多偏重于腿部X线摄影检查、磁共振成像等。患儿在就诊于我院之前未曾接受肝功能检查。另外，患儿除有肝脏损害外，还有多系统受累的不典型症状，包括关节痛、肾脏损害等。
以关节痛为首发症状的肝豆状核变性较为少见。据有关文献报道，约20%的患儿有关节痛症状，四肢关节均可发生病变，尤以膝关节多见，常有关节痛、僵硬等，故有部分患者被长期误诊为风湿性或类风湿关节炎。其他症状如骨及软骨变性、关节畸形、膝外翻、自发性骨折、肾性佝偻病等也可发生。关节痛的发生机制可能为：
①铜沉积于肾小管，影响近端小管重吸收功能，引起磷酸盐尿产生及尿钙升高，导致血磷降低，骨质软化；
②过量的铜抑制红细胞焦磷酸酶活性，血中过量的焦磷酸盐和焦磷酸钙沉积于骨关节，形成骨化；
③肾脏产生的1-羟化酶以及肝脏产生的25-羟化酶活性下降，同时可发生继发性甲状腺功能亢进[4]。本例患儿有尿钙升高，血磷检测值处于正常低限，尿液检查提示肾小管重吸收功能障碍；入院后，膝关节超声检查无明显异常，1，25-二羟维生素D3、25-羟维生素D3水平均在正常范围内，考虑由①导致关节病变的可能性较大。
铜在肾脏沉积主要损害近端肾小管，由于肾小管重吸收功能障碍，出现肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、尿钙升高、蛋白尿和肾钙质沉淀症；镜下轻度血尿较为常见；部分患儿还可发生肾小管性酸中*。本例患儿有尿氨基酸定性（+）、尿钙升高、尿β2微球蛋白升高等肾小管重吸收功能障碍表现，并且有镜下轻度血尿，提示本例患儿有肾脏损害。
肝豆状核变性的治疗包括饮食控制（低铜饮食）和药物治疗，强调患者在医师指导下早期、终身无间断地接受治疗，停止用药将导致迅速且不可逆的肝功能及神经系统症状恶化。一旦确诊肝豆状核变性，就应立即开始驱铜治疗[5]。
入院后，结合本例患儿的临床表现及实验室检查结果，诊断为肝豆状核变性，立即给予低铜饮食，并开始驱铜治疗。驱铜药物主要包括：
青霉胺：通过与体内的铜螯合，使之成为可溶性物质从尿液排出。对于儿童患者，使用剂量为10~20mg·kg-1·d-1。
锌制剂：有硫酸锌（mg含20mg元素锌）、醋酸锌（mg含20mg元素锌）、葡萄糖酸锌（70mg含10mg元素锌）。主要的作用机制为减少铜吸收，锌制剂可诱导肠道细胞中的金属硫（其对铜的亲和力大于锌）与食物或体内的铜形成复合体，并由粪便排出，从而阻止铜被吸收入血。
二巯丙磺酸钠（DMPS）：具有2个巯基，主要作用机制为促进铜排出。二巯丙磺酸钠结合铜的能力强于肝细胞，能将已经沉积于肝、肾等处的铜离子“夺出”，并与其络合成一种稳定、无*的环状物，随后经尿液排出，解除铜离子对体内细胞酶系统的抑制作用。用法：DMPS5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液mL，缓慢静脉滴注，每天1次，6d为1个疗程，一般连续使用6～10个疗程。用药后的尿液排铜量较用药前平均增高3倍以上。
针对本例患儿的具体情况，首先给予二巯丙磺酸钠联合葡萄糖酸锌驱铜，同时进行保肝、利胆治疗，患儿尿液排铜量显著增加，提示驱铜有效。3个疗程后，患者双下肢水肿以及关节痛好转，肝脾区叩痛消失，肝酶、胆红素水平降至基本正常。准备采用青霉胺联合葡萄糖酸锌行进一步治疗，并长期随访。
4.结论
以下肢水肿、关节痛为首发症状的肝豆状核变性病例较少，因此在临床上，对于关节痛症状时轻时重，经治疗迁延不愈或者伴有肝大、肝功能异常的患儿，应及早检测血清铜蓝蛋白、24h尿铜，并检查是否有K-F环，以明确诊断。对肝豆状核变性患儿进行早诊断、早治疗及终身治疗是改善预后的重要因素，否则常导致残疾或死亡。
本文作者为中国医医院儿科孙之星、邱正庆，本文已经发表在《儿科学大查房》上。
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