脂肪萎缩性糖尿病1例及文献回顾
关键词：脂肪萎缩；糖尿病；胰岛素抵抗
脂肪萎缩性糖尿病是以全身性脂肪萎缩甚至消失为表现，并伴有显著的高脂血症，其基础代谢一般正常，不伴有甲状腺功能亢进，常无酮症倾向的胰岛素抵抗性糖尿病。该疾病国内外均较为罕见，现分享一例我院诊断为该病的患者，以期对该病有进一步的认识。
1、病例报告
患者，女性，46岁，因反复口干多饮20余年，血糖控制差1月入院，患者20余年前无明显诱因下出现口干多饮，伴体重进行性下降，共减轻二十余斤，当地查血糖升高，具体不详，诊断为“2型糖尿病”，自服“消渴丸”控制血糖，自诉血糖控制可，未曾发生糖尿病酮症酸中*。后因血糖控制不佳，予改诺和锐30特充针20u-20u早晚餐时皮下注射，空腹血糖控制在7.0mmol/l左右。1月前患者空腹血糖约11.0mmol/l左右，且晚餐后运动量大时有低血糖出现，餐后2小时血糖14.0-18.0mmol/l，因经济原因目前予速秀霖R25针早20u-晚20u皮下注射，血糖控制欠佳。有高脂血症5年余，曾予降脂药物治疗，具体不详。有糖尿病肾病病史8年，尿蛋白阳性，曾予雷公藤多甙片治疗，后因效果不佳停用。患者服用雷公藤多甙片后出现月经紊乱，42岁时绝经。父母为非近亲结婚，家族中无糖尿病病史。入院查体：BMI14.76kg/m2，体型消瘦，双颊凹陷，面部颧骨突出，眼窝凹陷，眼球稍突出。两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心率：83次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹部平软，全腹无压痛反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及。双肾区无叩痛，双下肢无浮肿。病理反射无引出。温度觉减退，压力觉、疼痛觉、振动觉正常。入院查生化提示：钾，3.81mmol/l，肌酐，62umol/l，空腹血糖，7.6mmol/l，谷丙转氨酶，16u/l，谷草转氨酶，13u/l，甘油三酯，4.92mmol/l，白蛋白，33.8g/l；糖化血红蛋白：7.60%；餐后2小时血糖：21.70mmol/l；空腹胰岛素，.5pmol/L，餐后2小时胰岛素，.5pmol/L，空腹C-肽，6.73ng/mL，C-肽2小时，8.86ng/mL；24小时尿蛋白4.68g；皮质醇（8点）：.0nmol/L；皮质醇（16：00）：.0nmol/L；皮质醇（00：00）：75.9nmol/L；促肾上腺皮质激素（16：00）：16.10ng/L；促肾上腺皮质激素（8：00）：38.10ng/L；促肾上腺皮质激素（00：00）：8.27ng/L；醛固酮(立卧位)无殊；高血压3项（卧位）、高血压3项（立位）及性激素水平无殊；子宫附件B超：子宫生理性萎缩，肾上腺B超及头部CT无殊。上腹部B超：脂肪肝胆囊壁胆固醇结晶。
入院治疗：根据患者病史及体征，目前诊断为脂肪萎缩性糖尿病，糖尿病肾病IV期，脂肪肝，高脂血症。予速秀霖R25针早20u-晚18ubid皮下注射、阿卡波糖片（卡博平）50mgqd中餐服用，因相关研究表明噻唑烷二酮类药物可改善代谢异常，改善胰岛素抵抗，予加用吡格列酮（艾可拓）15mgqd口服，予非诺贝特胶囊降脂及护肾、补充必须氨基酸、营养支持等治疗。患者餐后血糖控制在8.5-11.5mmol/L，空腹血糖7.2mmol/L。
2、讨论
脂肪萎缩((lipoatrophy))是一组异质性罕见疾病，在无营养剥夺或分解代谢状态下出现选择性脂肪组织缺乏。本病以皮下脂肪萎缩、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗性糖尿病为特点，根据遗传方式可以分为先天性脂肪萎缩和获得性脂肪萎缩，按照丢失脂肪组织的分布可以分为全身性和局部性脂肪性萎缩，前者可显性或隐性遗传。
2.1脂肪萎缩性糖尿病主要有以下类型
①先天性全身脂肪萎缩性糖尿病[Congenitalgeneralizedlipodystrophy(CGL)或Berardinelli-Seipcongenitallipodystrophy(BSCL)]，由Berardinell和Seip［1-2］首次报道；为了纪念两位学者该病也被称为Beradinelli-Seip综合征，是一种非常罕见的常染色体隐性遗传性疾病，目前发现至少有两种亚型，BSCL1(AGPAT位点突变)和BSCL2(BSCL2位点突变)，部分患者并无此两种基因突变，可能存在其他基因的突变，目前尚未确定[3]。多为婴幼儿起病，一般在2岁以前，表现为全身皮下和内脏的脂肪组织部分或者全部消失，特别是面部、背部、上肢和上半身躯干部位。肌肉、静脉相对明显，伴有黑棘皮症，肝脾肿大，高脂血症，脐疝，胰岛素抵抗，儿童期食欲亢进，常见严重的代谢异常，可有心律失常，心肌肥厚等[4]，若成人发病可有类肢端肥大。女性可见闭经、多囊卵巢和不孕等生殖功能障碍，而男性较少见。
②家族性部分脂肪萎缩型：年由Ozer和Dunnigan[5]等报道,家族性部分脂肪萎缩[familialpartiallipodystrophy(FPLD),或DunniganorKobberlingSyndrome]是一种常染色体显性遗传性疾病。有三种以上亚型:FPLD1(Kobberlingtype)、FPLD2(Dunnigantype)和FPLD3。其中FPLD1分子机制未明,FDLP2的机制为核纤层蛋白A基因（LMNA）杂合突变，FDLP3是由于PPARG突变[6]导致。表现为青春期起病，女性多发，臀部、四肢、髋部脂肪萎缩，较背部脂肪萎缩更为明显，有些亚型可有局部过多的脂肪堆积，如颈部、脸部和颏下，呈类库欣貌，在疾病发展早期脂肪的分布一般正常，常见肌肉肥大，与肌间隙脂肪数量增加有关，成人后常伴有代谢并发症，如原发性高血压、血脂紊乱和轻中度的高胰岛素血症，黑棘皮症、多毛症、月经不调、多囊卵巢相对少见。在三种亚型中，FPLD2比FPLD3脂肪再分布明显，但FPLD3代谢紊乱更明显，心血管风险升高，有时可见心肌病。
③获得性全身脂肪萎缩型[aquiredgenerallipodystrophy(AGL)]，又称为LawrenceSyndrome，多在青少年期之前发病，但也可见于生命周期的其他阶段，女性和男性发病比例约为3：1，约半数患者发病前有病*感染，糖尿病一般出现在发病4年之后。表现为全身脂肪萎缩，胰岛素抵抗，糖尿病酮症较少发生。本病有进行性脂肪丢失，可累及全身，包括手掌和脚掌，颜面、颈部、腋下可有脂肪堆积，常并发严重的代谢紊乱，伴有自身免疫疾病[7]。
④获得性部分脂肪萎缩型获得性部分脂肪萎缩[acquiredpartiallipodystrophy(APL)，即Barraquer-Simonssyndrome]，年Barriaguer［8］和Simons［9］分别描述了一类进行性脂肪代谢障碍综合征。改变多在感染后急性发病，可能与补体C3活性有关，多数患者伴有低C3，有些可以检测有C3肾炎因子。可合并免疫性疾病[10]，部分患者可有系膜增殖性肾小球肾炎。常在儿童期或青少年期发病，男女发病率约为1：4，本型脂肪萎缩由上而下，逐渐出现面颈部、肩部、手臂和躯干上部脂肪萎缩，极少数患者可出现躯干以下肥胖，脂肪堆积于髋部、臀部及双下肢，代谢紊乱不常见，胰岛素抵抗多不严重。
⑤其他类型：如早老综合症、自身免疫相关等。早老综合症[11]表现为生长迟滞、营养发育差、特殊面貌，身材矮小、毛发稀少、脱落，可合并有硬皮病改变。在婴儿期即有老态的表现，皮下脂肪减少，常因心脑血管意外而死亡，本病为LMNA基因突变所致。Werner综合征[12](成人早老征):本病为RECQL2基因纯合突变，本病多在青春期后发病,三四十岁症状明显。成年后开始衰老,头发变白、秃发，伴有生殖机能减退、胰岛素抵抗、糖尿病，甚至合并有多种皮肤病变。眼部可有白内障与视网膜变性。研究发现AGL伴有脂膜炎的患者可合并自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎等，若脂肪萎缩由抗体或者细胞介导的脂肪裂解所致，那么此型也属于自身免疫性疾病。
2.2脂肪萎缩性糖尿病的治疗
目前该病尚不能被治愈。患者应适度运动，在饮食上需要注意以下几点：饮食摄入需均衡，注意补充适当的能量，以保证足够的营养促进生长发育的需要，但也应注意避免过度喂养。对于高甘油三酯血症患者推荐低脂饮食，有报道推荐中链脂油甘油代替长链脂肪酸。药物治疗上可使用预防或缓解代谢异常的药物：
①瘦素治疗：就目前研究来说，瘦素可能是治疗本病最有效的药物。可明显改善胰岛素抵抗和糖尿病，可抑制食欲并有助于改善代谢紊乱[13]，几乎可以使肝脂肪变性得到逆转。如瘦素重组类似物Metreleptin(美曲普汀,Aegerion），为全身性脂肪代谢障碍的患者的一线治疗，并且可用于儿童预防代谢异常，也可用于合并低瘦素血症（4ng/ml）并有严重代谢异常（HbA1c8%，和或TGmg/dL）的PL的患者，对于代谢异常改善显著（血脂、血糖、脂肪肝、蛋白尿，性腺轴），还对性腺水平起到积极作用。其副作用为低血糖与局部注射反应。而对于瘦素治疗有效的小鼠模型，脂联素没有明显的变化。表明脂联素在代谢改善方面也许并不是发挥主要作用。
②降血糖的药物：二甲双胍、胰岛素、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物均可用于脂肪萎缩性糖尿病，但是仍缺乏充分的研究。多数患者存在胰岛素抵抗，需要使用大量的胰岛素。将血糖控制在合适的范围内，可以延缓糖尿病并发症的进展，缓解代谢紊乱。研究表明噻唑烷二酮类药物（TZDs）可改善代谢异常，改善胰岛素抵抗[14]，增加皮下脂肪的含量，使瘦素的水平上升，其中吡格列酮在改善代谢紊乱方面更为明显[15]。
③应用他汀类。贝特类和/或W-3脂肪酸在TGmg/ml时需使用，在TGmg/ml时可考虑使用，从而改善代谢紊乱。
④ACEI和ARB降压。
⑤心理咨询及美容治疗，整形疗法最近有很大进展[16]。
⑥有生殖功能障碍的患者禁忌应用口服雌激素，必须应用雌激素时建议透皮贴剂。
参考文献
1.BerardinelliW．Anundiagnosedendocri，nometabolicsyndrome:reportof2casesJClinEndocrinolMetab;14:-．
2.SeipM．Lipodystrophyandgigantismwithassociatedendocrine
manifestations:anewdiencephalicsyndrome?ActaPaediatrScand;48:-.
3.EbiharaK,KusakabeT,MasuzakiH,etal.GeneandphenotypeanalysisofcongenitalgeneralizedlipodystrophyinJapanese:anovelhomozygousnonsensemutationinseipingene[J].JClinEndocrinolMetab,4,89:-.
4.LIMAJG,NOBREGALH,DELIMANN,etal.Clinicalandlaboratorydataofalargeseriesofpatientswithcongenitalgeneralizedlipodystrophy[J].DiabetolMetabSyndr,,15;8:23.
5.GargA.Genderdifferencesintheprevalenceofmetabolic