四逆汤的药理作用研究进展
商李超，郁保生
湖南中医药大学基础医学院
四逆汤出自东汉末年医圣张仲景《伤寒论》，原方主要治疗阳虚阴寒内盛之少阴寒化证。现代对四逆汤在临床应用的疗效观察和大量的动物实验研究均表明，四逆汤对高脂血症、动脉粥样硬化有较好的治疗效果，对动物免疫调节、心肌缺血、低氧、降低实验性高血压、保护肠黏膜及脑缺血等都具有良好的治疗效果。现将近年来有关四逆汤的药理研究综述如下。l免疫调节作用通常认为糖皮质激素具有抗炎、抑制免疫反应，抑制细胞生长等作用。而糖皮质激素的作用通过相关的免疫系统功能来表达_1]。巨噬细胞吞噬功能和血清溶菌酶是机体防御机制中的重要组成部分，在吞噬、消化，排除病因上发挥着强有力的作用。机体在非生理状态时，尤其是免疫功能处于低下状态，四逆汤具有促进巨噬细胞吞噬功能和增加血清溶菌酶的调节作用。T、B淋巴细胞是体内的免疫活性细胞，四逆汤对T细胞介导的免疫应答亦有促进和调节的作用，而对B细胞介导的免疫应答有抑制作用。此结果提示四逆汤的免疫药理作用是多方面的。在临床上所呈现出的抗感染疗效，是通过增强巨噬细胞活性，增加血清溶菌酶的含量、调动T细胞活化增殖，促进细胞免疫功能，同时抑制B细胞活化增殖、发挥糖皮质样抗炎作用而实现，但四逆汤对T、B淋巴细胞增殖反应不同影响的内在联系有待进一步探讨。2抗动脉粥样硬化(AS)作用动脉粥样硬化是心、脑血管病的主要病理基础，而高脂血症是动脉粥样硬化形成的主要因素，在血管内壁粥样硬化斑块部位，6一酮一前列腺素1a(6一eto—PGF)合成减少，且不能完全释放到循环血液中，而内皮细胞源性TXB2合成增加。同时高脂血症可引起内皮细胞损伤，血小板活性增强，导致脂质过氧化物(LP0)生成增加。过氧化脂质既能减少血管壁合成6eto—PGF，又可增加TXB2产生，使TXB／6一et0一PGF1。比值增高，进而形成AS。生物体在需氧代谢过程中的氧化还原反应伴有超氧阴离子自由基(0)、Hz0z及0H等生成，O一和0H可以引发生物膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，损伤膜结构及其功能。体内存在酶及非酶类清除自由基的完整体系，当自由基代谢失衡时，则需要补充外援性抗氧化剂辅助或治疗。现代药理研究表明：四逆汤及其各成分提取液均对超氧阴离子自由基(0)有较强的清除能力，且浓度与清除率呈显著剂量依赖性关系，在一定浓度范围基本呈线性关系。大量研究证实，四逆汤具有显著的抗动脉粥样硬化的作用。四逆汤能明显减缓主动脉动脉粥样硬化程度，使斑块面积缩小，减轻内膜增厚水平，减少内膜的脂质斑块面积，并减少凋亡泡沫细胞数量。实验表明，四逆汤可明显缩小主动脉内膜脂质斑块面积，降低血脂、载脂蛋白B(apoB)及血浆内皮素(ET)浓度，提高血清一氧化氮(N0)及载脂蛋白A(apoA)含量，且与四逆汤剂量呈一定的量效依赖关系。故四逆汤良好的抗AS作用，主要机制为调节脂代谢、保护血管内皮细胞功能完整，其抗As作用与降低总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL—c)、ap0B等脂代谢指标中AS的危害因子，提高As的保护因子apoA的含量有关。3保护心肌的作用自由基损伤是心肌缺血损伤的主要机制之一。活性氧是导致缺血一再灌注损伤的重要机制之一，而抗氧化酶可清除机体内的活性氧，从而发挥保护作用。抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(S0D)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(G_S1Ipx一1等。s0D包括3种类型：存在于胞浆中的Cu—Zn—s0D，线粒体中的铜一锌超氧歧化酶(Mn—S0D)和细胞外的Ec—SOD。四逆汤煎剂的主要成分乌头类生物碱，能明显升高缺血一再灌注局部心肌组织的(cu—Zns0D)mIA含量，增强Cu—ZnS0D基因的表达，不但升高机体和局部组织的s0D的活性，而且也提高心肌局部组织s0D的含量，从而发挥清除自由基、保护体外循环心肌缺血一再灌注损伤的作用。吴伟康等应用基因表达谱芯片观察四逆汤对小鼠心肌缺血后基因表达影响，小鼠缺血后有33条基因表达下调，7O条基因表达上调。四逆汤可通过调节相关基因表达来抑制心肌细胞的凋亡。四逆汤对离体心冷缺血、热缺血再灌注损伤均有显著的保护作用。四逆汤除了能增加供心ATP合成外，还可以增加ATP储备，使整个热缺血和冷保存过程中ATP均能保持一个较高水平，从而使ATP含量在再灌注前及再灌注后均明显高于对照组；四逆汤能使心肌细胞迅速利用氧．恢复氧化磷酸化功能，使心肌ATP合成增加，使再灌注后心肌耗氧量明显高于对照组在恢复血氧供应后，从而达到保护心肌的目的。4保护脑缺血后损伤作用四逆汤对局部脑缺血大鼠具有显著的保护作用，其作用机制可能与四逆汤能对抗脑缺血引起的氧化损伤,减少神经酞胺的生成量，抑制baxA的转录及其蛋白的表达、增加Bcl一2蛋白的表达有关。四逆汤能明显减少脑缺血大鼠的脑含水量、MDA含量、神经酞胺含量，且bax基因在转录和翻译水平的表达明显低于缺血模型组(PO．O5或PO．O1)，神经功能评分、s0D活性、Bcl_2蛋白的表达高于缺血模型组(PO．O5或Pspan=""O．O1)20_。四逆汤能减少局部脑缺血大鼠的脑组织神经酰胺含量，抑制bax基因在转录水平和翻译水平的表达，对抗促细胞凋亡的因素，促进神经细胞存活，从而减轻脑缺血损伤，并且四逆汤长期给药可以有效预防脑梗死再发生。5抗休克作用金明华等以开搏通作为时照，用四逆汤治疗冠心病伴左心室肥厚患者3O例，观察四逆汤对其左心室肥厚及左心功能的影响研究表明，四逆汤对左心功能具有改善作用，在提高心输出量、降低前负荷方面作用明显。四逆汤能明显对抗阿霉素(ADR)的酶抑制作用，可使ADR所致心力衰竭大鼠心肌细胞线粒体Na一K一ATP酶活力显著升高，使caATP酶活力升高，从而保护线粒体膜，减少线粒体的肿胀程度，减少线粒体丙二醛(MDA)的生成，减轻线粒体膜的脂质过氧化损伤。四逆汤可能是从减少氧化损伤，抑制线粒体膜的脂质过氧化反应，保护线粒体功能等方面来保护心肌细胞。但其详细机制仍需仔细探讨。四逆汤具有抗休克作用，对休克大鼠有强心升压作用，不仅对大鼠心肌有保护作用，对血管也有调节作用，且能明显提高供心抗缺血能力，延长供心保存的时限。此外，四逆汤能明显延长实验性烫伤休克小鼠的存活时间。6降低血压作用高血压发生发展是由缩血管活性物质和舒血管活性物质分泌失衡，引起阻力血管的收缩、痉挛、血压升高，直至发生血管结构的改变，其主要特征之一是靶器官平滑肌细胞增生，同时出现细胞凋亡。杨学伟等以双肾动脉夹闭法建立肾性高血压大鼠模型，应用四逆汤灌胃治疗2周，测量血浆及肾组织中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和降钙素基因相关肽(cGRP)的含量，肾组织细胞凋亡情况。结果发现四逆汤能明显降低血压，降低AngⅡ表达水平，显著升高CGRP表达水平，明显减少肾小球凋亡阳性细胞数。故四逆汤可能通过协调肾血管性高血压大鼠血浆和肾组织中血管活性物质AngⅡ和cGRP的水平，调节局部组织AngⅡ、iN0s、TNF—a等凋亡刺激因子的表达，清除缺氧状态下产生的自由基和改善缺氧组织的能量代谢，而对缺血肾组织起保护作用，发挥其血压调节和保护高血压靶器官的作用。7保护肠黏膜作用失血性休克发生后，分布在绒毛顶部的小肠上皮细胞是小肠组织最先受损的细胞。高代谢的功能状态使得线粒体对缺氧非常敏感，在缺血过程中，其变化比其他细胞器的变化更显著。肠缺血再灌注(ischemia—reperfusion，I／R)损伤不仅可以引起肠组织的损害，而且因肠黏膜屏障的损害导致其他组织器官损害，它是多脏器功能障碍综合征(mu1tiplyorgandysfunc—tionsyndrome，M0DS)的重要病因学基础及中心环节。因此，防治肠黏膜屏障的损害极为重要。当I／R小肠上皮细胞受损较为严重,大鼠肠缺血1h再灌3h后，电镜显示小肠微绒毛肿胀，短而粗，部分甚至全部脱落。丙二醛(MDA)含量增高，鞘磷脂酶(sMase)基因表达增强等征象。相关的研究表明，应用四逆汤预处理后，可使小肠微绒毛、线粒体受损情况明显轻于模型组，并能增加线粒体数，对肠I／R后小肠上皮细胞的保护作用无明显的量效关系。刘克玄等研究证实，四逆汤预处理后凋亡指数明显低于模型组，四逆汤具有抗I／R后肠黏膜细胞凋亡的作用，可能与它清除氧自由基、抑制SMase的基因表达、减少神经酞胺的生成、降低MDA含量，升高S0D活性，诱导bc1—2的高表达抑制肠黏膜细胞凋亡有关。8结语四逆汤在免疫调节、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、保护脑缺血后损伤、抗休克、降低血压及保护肠黏膜等方面的药理研究方面取得了很大进展。而对于四逆汤相关作用明确的机制，值得更加深入的研究.参考文献：[1]王乃平．药理学[M]．上海：上海科学技术出版社，：—．[2]朱新华，梁先念，蒋永革，等．四逆汤免疫调节活性的实验研究[J]．中国实验I临床免疫学杂志，，3(2)：44—46．[3]葛迎春，马天舒，刘平，等．四逆汤类方提取物对离体小鼠腹腔巨噬细胞免疫功能的影响口]．中国实验方剂学杂志，2o06，l2(2)：28—31．[4]吴伟康，侯灿，罗汉川．四逆汤对缺血心肌NBF，OFR浓度s0D活性及MDA含量的影响[J]．中山大学学报(医学科学版)，，4：—．[5]胡瑞．四逆汤加味对心绞痛型冠心病心肌收缩力影响的临床研究[J]．天津中医药，2OO4，(1)：—．[6]张玉萍，李锦，时一兵．四逆汤的抗氧化作用研究[J]．中草药，[7]吴伟康，黑子清，孙惠兰，等，四逆汤对高胆固醇喂饲所致动脉粥样硬化形成和氧化损伤的影响[J]．中国动脉硬化杂志，2OO3，l1(6)：5O5—5O8．[8]*河清，吴伟康，罗汉川，等．四逆汤与维生素E抗实验性动脉粥样硬化的比较研[J]．中国病理生理杂志，l，l7(2)：l54一l56．[9]wuw，HuangH，TanH．Theeffect0fsinitang0nlipidmetabo—lismandvascularend0the1ialfunctioninrabbitwithexperimenta1ather0scler0sis[J]．JFirstMilMeduniv，2oOO，2O(2)：一l45．[1O]葛迎春，刘平，马天舒，等．四逆汤类方提取物对内*素血症大鼠血浆中PGIz、AngⅡ、IL一6和TNF—a含量的影响[J]．中华现代中西医杂志，20。4，2(5)：—．[11]郁保生，刘娟，郜文辉．四逆汤对兔高脂血症血脂及一氧化氮、内皮素分泌影响的实验研究[J]．中华实用中西医杂志，2OO7，15(2O)：—13O2．[12]AnandIs，wahiPL，Dhal1aNs．Path0physiologyandpharmacol0一gy0fheartdiseases[M]．B0st0n：KluwerAcadetaicPublisher，：91—1O7．[13]殷胜利，刘子由，张希，等．乌头类生物碱对体外循环缺血心肌Cu—znsOD基因表达的影响[J]．中华实验外科杂志，20O5，22(7)：—．[14]吴伟康，谭红梅，罗汉川，等．应用基因表达谱芯片观察小鼠心肌缺血后基因表达的变化以及四逆汤对其影响[J]．中国病理生理杂志，2OO3，19(2)：2O7—21O．[15]巫国勇，鲁建*，钟佛添，等．四逆汤对供心冷缺血再灌注损伤的研究[J]．中华医学实践杂志，2Oo3，2(8)：68O一．[16]郭建极，巫国勇，钟佛添，等．四逆汤对供心热缺血保护作用的实验研究口]．广西医科大学学报，3，2O(1)：34—36．[17]巫国勇，钟佛添，郭建极，等．四逆汤对供心冷保存和再灌注期间ATP的影响[J]．实用医学杂志，2O04，2O(u)：—．[18]颜建云，吴伟康，陆立鹤，等，四逆汤对大鼠局灶性脑缺血后bax、bci～2表达的影响[J]．中国病理生理杂志，2O05，21(4)：—．[19]颜建云，吴伟康，陆立鹤，等，四逆汤对局部脑缺血大鼠的保护作用及其神经酞胺机制[J]．中国分子心脏病学杂志，2OO4，4(3)；l68—．[2o]姜之全，陈前芬，田鹤村．四逆汤对小鼠全脑缺血一再灌注损伤的保护作用[J]．中国脑血管病杂志，2O04，1(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