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胆囊癌（GBC）是一种多因素导致的恶性肿瘤，恶性程度较高。其发病率有逐年升高趋势，术前诊断常易被一些良性疾病所掩盖，不少患者在术中、术后才意外发现，称为意外胆囊癌（IGBC），此时再采取相应措施，可能有切除不彻底甚至二次手术的可能，不但延误病情，还增加患者痛苦。GBC的发生发展与某些胆囊良性疾病关系密切，如胆囊结石、胆囊腺瘤等，其发病的分子学机制正被逐渐揭示。通过临床和分子生物学等相关检查在术前确诊不易被发现的GBC，将具有重要的临床意义。GBC的发病基础
有研究表明80%～95%的GBC患者与胆囊结石相关。在急诊胆囊切除术中，意外发现GBC有53.8%与胆囊结石有关，因胆石症而手术切除胆囊，使GBC的意外诊断由0.3%上升至2%。胆囊结石大小在2～2.9cm的患者发生恶变的风险为正常人的2.4倍，直径＞3cm时恶变的风险度升高10倍。胆囊黏膜受结石及炎症的长期刺激，可发生从炎性增生演变为不典型增生，继而癌变，外科医生多主张早期采取手术治疗有指征的胆囊结石和慢性胆囊炎。行多层螺旋CT检查，增厚的胆囊壁强化有助于鉴别胆囊癌和良性炎症性疾病。
相关文献报道，大约4%的成年人有胆囊息肉，其中大部分是良性胆固醇病变，其中3%～8%有恶性潜能。胆囊息肉发生恶变有5个高危因素：（1）年龄＞50岁；（2）女性；（3）胆囊息肉＞1cm；（4）单发、有蒂；（5）合并胆囊结石或慢性胆囊炎。临床症状与是否发生恶变并无直接相关性，因此除病理检查外，尚无可靠方法鉴别良性息肉和已发生恶变的息肉。
胆囊腺瘤是常见的良性肿瘤，无特殊临床表现，女性多见，多数为单发，少数为多发，直径约0.5～2.0cm。其是否恶变与腺瘤大小呈正相关，恶变率约1.5%，国内有报道恶变率约19.3%，是胆囊癌的癌前病变，应积极手术治疗。胆囊腺瘤的特征为窄基底伴桑葚征的肿块，增强为均匀强化。局部癌变的CT表现为病灶基底部增宽、增强不均匀明显强化，附着处胆囊壁增厚或周围组织侵犯。
胆囊腺肌症也具有癌变风险，为胆囊壁增生性疾病，又称为胆囊腺肌增生病，是一种原因不明的良性增生性疾病，女性多见。病理改变为胆囊黏膜上皮增生及平滑肌增厚，囊腔变窄。罗-阿氏窦（Rokitansky-Aschoffsinus，RAS）数目变多，扩大成囊，深至肌层深部，甚至可深达近浆层，RAS与胆囊腔之间可形成假性憩室。假性憩室内胆汁淤积，胆固醇沉积，容易形成结石，长期刺激引起黏膜炎症性改变，继而诱发RAS内上皮化生、异常增生，具有恶变倾向。
以上良性疾病在临床症状、发病特点、术前辅助检查等方面与GBC表现类似，不易区分，是造成GBC（含IGBC）频频出现的原因之一。因此，不但需要外科医生在临床工作中认真仔细的去核查各项临床特征和化验检查，还要发掘更准确的诊断方法来发现细微病变，减少IGBC的发生，及时并准确处理，从而减少二次手术并提高患者的生存率。
分子生物学调控机制
在某些GBC患者中可表现一些肿瘤标志物如CEA、CA19-9、CA、CA等升高。胰腺炎、肝硬化、消化道肿瘤等可导致CA19-9出现不同程度的升高，可作为GBC治疗、预后评价的参考指标。CEA在很多消化道肿瘤中呈高表达状态。有文献报道，CA19-9和CEA均在正常范围内的GBC患者，具有相对较好的预后，其中位生存期为27个月，R0切除率为86%；CA19-9和CEA均升高的患者其预后较差，R0切除率也明显降低。
近年分子生物学研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、表面生长因子受体（EGFR）以及一些膜蛋白等与GBC的发展有密切关系，需基础医学的进一步研究及转化医学的探讨，有望给临床提供一定的参考价值。
lncRNA是长度超过个核苷酸的一类非编码转录本，lncRNA可以通过竞争性的内生RNAs或目标基因的支架或染色质修饰酶等多种机制调节靶基因的表达。越来越多的证据表明lncRNAs失调可能导致癌症的发生和进展，其中lncRNA-GCASPC、lncRNA-GCASPC-MINCR、CCAT1和LINC在GBC中发挥重要作用。
miRNA是一组长度约19~24个核苷酸的非编码单链RNA小分子，在细胞分化、增殖和凋亡中发挥重要作用，其调控功能是通过抑制mRNA的翻译或稳定性来完成的。有研究发现miRNA-20a参与GBC的转移，miRNA-在侵袭性GBC中表达上调。miRNA具有高度保守性和组织特异性，且miRNA容易获得，可作为潜在的、有效的肿瘤生物标志物。
EGFR参与细胞的增殖分化和血管生成，EGFR基因在GBC中过表达。GBC中可有ErbB信号通路及其相关信号转导通路基因突变，与GBC预后呈负相关。EGFR的表达还与GBC增殖、分化、肿瘤淋巴结转移等过程相关。
上述研究成果亟待转化于临床应用，为GBC的诊断和治疗提供参考和指导。相信不久的将来，GBC的基因诊断或分子生物学诊断技术将在 IGBC的诊疗中大有作为，使GBC“不再意外”。
引证本文：张复波，张雅敏.胆囊癌发病机制及外科治疗的研究进展［J］.临床肝胆病杂志,,34(5):-.
（本文编辑：邢翔宇）
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