作者：张亦弛顾劲扬
文章来源：国际外科学杂志,,46(6)
摘要胆囊癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，在我国发病率逐年上升。因其早期缺乏特异性症状，故诊断困难，一经发现往往已是进展期。外科手术仍是可能治愈胆囊癌的唯一手段，故早期诊断对于根治性切除，提高患者总体预后就显得尤为重要，但目前仍缺乏特异性的胆囊癌分子诊断靶标。外科手术技术的不断研究与改良使得胆囊癌的手术方式日趋规范化。随着对胆囊癌流行病学、发病机制认识的逐渐提高及影像学、放化疗等技术的不断进步，近年来胆囊癌的综合诊疗手段也得到了快速发展，但亟需高质量的临床研究作为有力证据。未来，包括根治性手术、辅助放化疗、靶向治疗、免疫治疗等在内的综合治疗模式将是胆囊癌治疗的发展趋势。本文将国内外相关文献介绍胆囊癌综合诊疗发展概况进行了综述。
胆囊癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，发病率在消化道肿瘤中排第6位，在世界范围内分布不均衡，例如南亚与智利地区较为高发，这可能与环境暴露的差异以及癌症发生的内在遗传易感性有关。然而近年来，胆囊癌的发病率和病死率在我国逐渐呈上升趋势，每年新发病例数超过5万，死亡病例也多达4万。胆囊癌患者早期通常缺乏特异性症状，故其早期诊断较为困难，大多数患者得到临床诊断时，疾病已经进展至中晚期，常常失去手术机会。因此，发现具有罹患胆囊癌高危因素的患者，并对其实施规范化的筛查有助于使其中的早期胆囊癌患者获得根治性手术机会，从而大幅度提高胆囊癌患者的预后，这显得尤为重要。本文就胆囊癌的早期诊断、综合治疗及分子生物学进展等关键问题进行探讨，为提高胆囊癌的综合诊疗水平提供新思路。1 胆囊癌的早期诊断
胆囊癌是一种发病较为隐匿且恶性程度极高的消化道恶性肿瘤，其中位生存时间小于1年。胆囊癌的发生常被认为与胆囊结石、胆囊慢性炎症、胆囊息肉、胰胆管合流异常、肥胖与糖尿病、遗传因素等相关。故针对具有以上高危因素的患者，应加强对胆囊癌的筛查，提高早期诊断率。然而，目前仍缺乏有效的早期筛查手段，病理学证据仍是诊断胆囊癌的金标准。肿瘤标志物已广泛应用于肿瘤的早期诊断。但直到目前为止，尚未开发出可靠的肿瘤标志物能够用于胆囊癌的早期准确诊断。癌胚抗原和CA19-9在进展期胆囊癌中常可见升高，但其特异性较差。也有其他肿瘤标志物如CA、CA等用于胆囊癌早期诊断的研究，但取得的结果差异较大。受限于基础研究方面的发展，胆囊癌在新型靶标分子的研究和开发相较其他消化道肿瘤方面处于落后地位，近年来才逐渐出现有关于胆囊癌相关分子靶标的研究报道。miRNA-20a、miRNA-27a、miRNA-a以及miRNA-等被认为与胆囊癌的发生、发展有密切联系。长链非编码RNAPAGBC、GCASPC等在相关研究中也表现出能够调控胆囊癌的增殖转移能力，是潜在的胆囊癌相关分子靶标。Li等利用全外显子测序结合深度测序技术，首次在国际上系统阐述了胆囊癌的基因突变谱，观察到TP53、KRAS、ERBB3等基因在胆囊癌中存在高频突变。另外也明确了ERBB信号通路在胆囊癌患者中具有最为显著的突变频率，与其不良预后密切相关。但相关研究仍停留于实验室阶段，尚未有效转化至临床应用。2 影像学检查
随着影像学技术的不断发展和进步，影像学诊断胆囊癌的灵敏度不断增高，使胆囊癌的早期诊断逐渐成为可能。胆囊癌诊断的主要影像学手段有超声与超声内镜、CT、MRI等。其中超声检查较为简便，超声内镜可以作为CT及MRI分期的补充，正电子发射计算机断层扫描(Positronemissiontomography，PET)作为新技术在胆囊癌的早期诊断中有潜在应用价值。2.1 超声与超声内镜检查超声检查作为一种简便的无创检查手段，是许多腹部肿瘤的首选影像学诊断方法。超声检查能够发现息肉样的以及侵入邻近结构的胆囊占位，也能经常发现合并有胆囊壁细小钙化以及磁化胆囊的恶性肿瘤。不连续、不规则的黏膜、浆膜壁增厚(6mm)及增强的血管分布提示着潜在的恶性可能。经腹高分辨率超声能够区分良性胆囊腺肌症和胆囊癌。超声内镜可以通过细针抽吸获得胆囊癌活检，完成细胞学诊断，具有良好的敏感性及特异性，能够为胆囊癌提供可靠的分期依据。2.2 CT和MRI与单纯的超声检查相比，CT的优势在于能够清晰显示肝门淋巴结肿大、肝脏受累、血管侵犯以及远处转移，并为判断根治性手术的可切除性提供有力的依据。磁共振胆胰管造影(Magneticresonancecholangiopancreatography,MRCP)和三维磁共振血管造影能清楚显示胆管的情况，同时能够非常准确地检测血管侵犯，敏感性与特异性分别达到%及87%。2.3 正电子发射计算机断层扫描PET/CT作为一种无创检查手段，不仅能够显示肿瘤病变的形态、位置、大小等参数，同时能够明确肿瘤的代谢、血流等信息，有助于其早期诊断。功能性显像如氟代脱氧葡萄糖(18F-Fludeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT通过捕获肿瘤细胞对18F-FDG的摄取来区分良性与恶性疾病、完善术前分期及检测术后是否存在残留及复发灶，且能够发现肝门、胃左、主动脉旁淋巴结的隐匿转移，避免不必要的剖腹探查手术。PET/CT可作为常规检查方法的补充手段，但目前受制于高昂费用，未来可能成为相对更为精确的胆囊癌诊断手段。3 胆囊癌的综合治疗
3.1 手术治疗根治性的外科手术治疗目前仍是能够治愈胆囊癌的唯一有效方法，其目的是实现R0切除，但仅有大约20%的胆囊癌患者具有获得根治性手术的机会。随着腹腔镜技术的全面普及，腹腔镜胆医院成为常规手术。在所有腹腔镜胆囊切除术中，有0.2%～1.1%的患者在术中会发现意外胆囊癌。若能达到R0切除，意外胆囊癌的患者将比非意外胆囊癌患者具有更好的预后。但如果有任何癌灶残留，患者无病生存期将会大幅度降低，甚至相当于Ⅳ期胆囊癌。Butte等的一项研究显示，残留病灶患者的无病生存期为11.2个月，而无残留病灶的患者为93.4个月，所以术中如果发现胆囊黏膜有新生物形成或有胆囊周围淋巴结肿大者，应常规送快速冰冻病理活检，避免遗漏意外胆囊癌，及时实施胆囊癌根治术。由于T1a胆囊癌仅侵犯到固有层，因此通常认为胆囊切除术足够治愈这类肿瘤。只要胆囊无破溃并达到R0切缘，单纯胆囊切除术后的治愈率接近%。对于T1b期的胆囊癌，单纯胆囊切除术无法达到根治效果。Goetze和Paolucci的报道表示，尽管肿瘤未浸润至周围结缔组织，T1b期胆囊癌患者行单纯胆囊切除术后5年生存率可低至20%。对于此类患者，根据文献报道，行单纯胆囊切除术后病灶残留率可达10%，淋巴结转移发生率为10%～20%，20%～50%的患者存在局部复发。因此，对于胆囊切除术后的意外T1b期肿瘤，建议进行根治性切除，包括再次手术切除胆囊床(Ⅳb和Ⅴ段)和肝门淋巴结清扫。意外胆囊癌中，大部分患者处于T2期。同样地，超过50%的患者存在病灶残留与复发。对于T2期意外胆囊癌，积极地行二次根治术，包括行胆囊床切除及肝门淋巴结清扫，可以最大程度地保证阴性切缘和生存获益，具有合理性和必要性。另外，对于T2期胆囊癌患者，肿瘤位置对于患者预后也存在一定影响。在一项多中心研究中，研究者根据解剖位置将肿瘤分为肝侧与腹膜侧，通过对例胆囊癌患者进行研究显示，肝侧肿瘤患者血管侵犯、神经浸润及淋巴结转移的发生率要明显高于腹膜侧肿瘤患者(分别为51%比19%，33%比8%，40%比17%)，5年生存率分别为42.6%和64.7%。同时，肿瘤位置也与根治性手术之后的胆囊床及淋巴结复发风险相关。对于非意外胆囊癌，许多处理意外胆囊癌的原则仍然使用，如追求阴性切缘、楔形切除、解剖性或扩大肝切除、肝门淋巴结清扫等，必要时可进行肝外胆管切除，但需保证胆管切缘阴性。由于腹腔镜胆囊癌手术通常认为容易引起穿刺口种植转移，故腹腔镜手术在术前考虑诊断为胆囊癌的患者中不应常规应用。然而，近期一些研究表明，腹腔镜与开放手术之间存在相同的结果，未对胆囊癌的治疗带来任何不利。其安全性和有效性需要进一步的研究与评价。3.2 化疗化疗对于胆囊癌患者获益的数据仍然有限，大多数化疗方案基于经验性治疗、Ⅱ期临床研究或回顾性分析。较早的一项来自日本的多中心Ⅲ期临床研究纳入了例胆囊癌患者，分为手术联合辅助化疗(丝裂霉素＋5-氟尿嘧啶)与单纯手术组，5年生存率分别为20.3%和11.6%，一定程度上显示了辅助化疗的作用。近年来的Ⅲ期临床试验主要来自基于吉西他滨的疗法。在Sharma等主持的一项前瞻性研究中，吉西他滨与5-氟尿嘧啶进行对照，结果显示吉西他滨较5-氟尿嘧啶能显著提高不可切除胆囊癌患者的中位生存时间(9.5个月比4.5个月)。另有一项针对进展期及伴远处转移的胆道恶性肿瘤的Ⅲ期随机对照试验显示，顺铂联合吉西他滨疗效优于单用吉西他滨。尽管新辅助化疗在其他肿瘤中已经获得成功并且推广，其在晚期胆囊癌中的作用尚不清楚。目前有零星发表的关于胆囊癌新辅助化疗的报道显示，新辅助化疗能使随后成功接收根治性切除的患者中位生存期增加，但相关研究质量较低，且存在选择偏倚。我们需要更多的高质量的临床研究来证实新辅助化疗在胆囊癌中的效果。3.3 放疗对于T2期以上且伴有区域淋巴结转移的胆囊癌患者，即使根治性手术后切缘为阴性，预后仍然相对较差。对于此类患者，辅助放疗被认为有一定效果。Mojica等通过对来自监测、流行病学和结果数据库的例胆囊癌患者进行统计，例患者接受手术治疗，其中接受辅助放疗的患者有例，这群患者的中位生存时间长达14个月，与未施行辅助放疗的患者(中位生存时间为8个月)相比有获益。但深入分析发现，只有出现肝脏浸润和区域淋巴结转移的患者延长了生存期。对于病灶局限的患者，其生存期未获得明显改善。Hyder等同样利用监测、流行病学和结果数据库，对例行根治性手术治疗的胆囊癌患者进行倾向性分析，结果表明肿瘤突破浆膜层、中低分化癌以及出现区域淋巴结转移等因素与施行辅助放疗密切相关。倾向值匹配生存分析表明，与手术组相比，手术联合辅助放疗组中位生存期较长(18个月比11个月)，且具有较高的1年生存率(68.2%比58.0%)，N1期以及中低分化癌患者是最佳获益群体。近年来，放疗技术的快速发展使得三维适形放疗、调强放疗、立体定向体部放疗等新技术陆续出现，在不影响放疗效果的同时能够显著降低胆囊癌患者放疗的不良反应，对胆囊癌的综合治疗有重要意义。但无论采用哪种方式，胆囊癌放疗的有效性仍然需要大样本量的前瞻性随机对照试验加以证实。3.4 靶向治疗靶向治疗已在多种肿瘤治疗中得到了广泛应用，在放、化疗等辅助治疗的基础上成功提高了肿瘤患者的预后，近期也有个别靶向治疗在胆道肿瘤中应用的报道。Lee等的一项Ⅲ期临床试验表明，在吉西他滨联合奥沙利铂的基础上加用厄洛替尼能够对胆管癌患者的无进展生存期略有改善。也有其他学者发现，贝伐单抗与吉西他滨和奥沙利铂联用能在一定程度上延长晚期胆囊癌患者的中位无进展生存期和中位生存期。尽管如此，现有靶向药物对胆囊癌的总体治疗效果十分有限，许多药物仍处于临床试验阶段。靶向药物在胆囊癌中的应用仍任重道远。4 小结
在众多学者的努力下，近些年来我们对胆囊癌的病因学、分子生物学、临床诊疗方法学的认识上已有了长足进步。然而，胆囊癌患者的总体预后仍然不容乐观。我们亟需对胆囊癌的高危因素进行更深入的研究，并开发新的诊断标志物，加强胆囊癌的早期诊断，提高手术切除率，同时合理利用多学科讨论制度，实现不同胆囊癌患者的个体化诊疗。在治疗方面，免疫疗法在其他肿瘤也表现出了一定的潜力，未来或许有望成为治疗胆囊癌的有力手段。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献名家视频长按下方