林奇综合征
定义
林奇综合征(LS)是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变引起的。
（MIM编号）
结直肠癌，遗传性非息肉病，2型
结直肠癌，遗传性非息肉病，1型
结直肠癌，遗传性非息肉病，5型
结直肠癌，遗传性非息肉病，4型
结直肠癌，遗传性非息肉病，8型
部位
根据所涉及的基因，在LS中的癌症可发生在结肠、直肠、子宫内膜、胃、小肠、胆囊、肝胆道、胰腺、肾盂和/或输尿管、膀胱、肾脏、卵巢、脑或前列腺。
临床表现
LS的特征是易患多种癌症，在这种情况下，肿瘤可在任何年龄发生，但通常发生在年轻人身上。有些LS患者会出现多种肿瘤，另一些人根本不会得肿瘤，因此个人病史很重要。家族史本身的预测价值很低（阳性和阴性）。直接发生的胚系突变所致LS病例已得到明确描述。
发生于LS的癌症包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、卵巢癌、胆囊癌、肝胆道癌、胰腺癌、泌尿道癌（肾盂、输尿管和膀胱癌）、肾、脑和前列腺癌，以及皮脂腺肿瘤。影响LS患者的风险因素包括性别、年龄、受影响基因和癌症史。MSH2和MLH1突变的癌症风险最高，当MSH6受到影响时，风险略低(且发病较晚)，PMS2突变风险更低。LS患者可能会患上任何癌症，这可能是也可能不是由LS引起的。
Muir-Torre综合征是皮脂腺肿瘤（即皮脂腺腺瘤、皮脂腺瘤、皮脂腺癌或角化棘皮瘤）并发任何内脏恶性肿瘤。许多LS患者患有此类皮肤肿瘤，因此可能被诊断为Muir-Torre综合征，但并非所有的Muir-Torre综合征患者有LS。据报道，由于隐性MUTYH突变，一些MUTYH相关的腺瘤性息肉病患者出现了皮肤皮脂性肿瘤。
除非有其他易感因素，否则LS患者不会发展出大量的大肠腺瘤。然而，在同一基因中从父母各继承一个错配修复突变个体，由于双等位错配修复基因突变而患有结构性错配修复缺陷综合征（CMMRD），在很小的年龄就发展成多发性腺瘤。CMMRD还易导致个体结直肠癌（CRC）、脑瘤、白血病、淋巴瘤、神经纤维瘤病1型样皮肤特征，以及各种其他DNA修复缺陷相关异常。Turcot描述了一种多发性大肠腺瘤和脑癌的综合征。大多数病例是由于CMMRD所致；因此，Turcot综合征是CMMRD的一个等位变异。然而，类似的病例可能是由家族性腺瘤性息肉病（由遗传/APC突变）引起。
虽然Warthin是第一个描述现在被称为LS的人，但林奇重新描述了它，称之为“癌症家族综合征”。通过对该综合征家族进行研究，以确定相关基因，从而制定了阿姆斯特丹标准（AC），其目的仅仅是为了确定适合参与涉及遗传连锁分析研究的家庭（不知道疾病谱和外显率）。“遗传性非息肉病CRC”一词后来被创造出来，作为帮助临床医生接受教育的总括术语（在确定与LS有关基因和明确全部临床谱之前）。随后的Bethesda指南被开发出来，试图帮助选择肿瘤来检测可能的LS，再一次忽略了该综合征的全部临床特征。阿姆斯特丹标准和Bethesda指南的敏感性都很差。阿姆斯特丹的标准具有非常严格的特异性（不包括rriBny检测的个体），而Bethesda指南则以不敏感为代价而具有非特异性。后来，“遗传性非息肉病CRC”一词不再被推荐（因为它是不准确和混乱的），LS被定义为由结构性致病性错配修复突变引起。
流行病学
对CRC病例的系统检测表明，大约每30例中就有1例LS是大肠癌的病因。从加权平均可推算到85岁结直肠癌的外显率(0.25)及国别终身风险，一般人群中结直肠癌患病率估计约为1/(1/-)。在许多人群中发现了引起LS的初始突变，例如：芬兰的LS患病率较高。此外，某些突变相对更常见。
病因:
LS的主要原因是影响错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的结构性致病性突变。一些LS患者的突变涉及影响或延伸到错配修复基因的相邻基因，例如：影响MSH2的EPCAM（TACSTD1）突变或影响MLH1的LRRFIP2突变。一些个体可能具有影响MLH1或MSH2的表观遗传机制（DNA甲基化），其中一些可能由邻近基因重排引起。
国际胃肠道遗传性肿瘤学会（InSiGHT）建立了一个关于错配修复基因的公共数据库，根据公布的标准解释基因变异，并被ClinGen/GlobalAllianceforGenomicsandHealth视为唯一的权威性全球资源.
许多环境和生活方式因素已被确定为LS的影响因素。吸烟、体重指数增加和饮酒与患病风险增加有关，而乙酰水杨酸、布洛芬、复合维生素和钙补充剂、激素替代疗法(但不包括口服避孕药)和妇女生育能力提高与LS癌症风险降低有关。
发病机制
除非错配修复基因的两个等位基因都失活，否则细胞不会失去错配修复功能。因此，直到LS患者的正常细胞在相应的正常错配修复等位基因中获得体细胞打击，才成为错配修复缺陷（dMMR）细胞。这种缺陷导致几个重要的后果。首先，dMMR细胞摆脱了正常的凋亡控制，获得了相对生长优势，尽管这可能还依赖于其他基因突变；其次，错配修复缺陷导致点突变率增加，特别是在称为微卫星DNA重复序列中，表现为微卫星不稳定性（MSI）；第三，错配修复缺陷也可能导致错配修复蛋白表达异常，这是通过免疫组织化学识别到。
在LS患者正常结肠黏膜中，每1cm2约有一个隐窝（即每个人约00个隐窝）存在错配修复缺陷。这些隐窝可导致CTNNB1（编码β-catenin，激活WNT通路）而不是APC突变引起立即浸润性病变，且呈扁平而非息肉样形态，这种病变被认为是在看似正常的结肠镜检之间发生间隔癌的原因。毫无疑问，LS患者可以从腺瘤中发展成CRC，但一些扁平病变也可以获得继发性APC突变，变成腺瘤样和息肉样。因此，在LS中至少有三条通向CRC的途径:（1）dMMR隐窝可导致CTNNB1而非APC突变的扁平病变，这种扁平病变可发展为扁平癌；（2）这些扁平病变可获得继发性APC突变，并转变为腺瘤性息肉样病变；（3）LS患者可发展为原发性APC突变的腺瘤（与正常人群一样），在进展过程中，这些继发性获得性错配修复缺陷。值得注意的是，MSI的直肠癌通常是由LS引起的，尽管它们没有CTNNB1突变，这表明该通路只发生在结肠中。
相当比例（约15%）的非LS型结肠癌存在错配修复缺陷。大多数是由于MLH1基因启动子的散在体细胞双等位基因甲基化，是无蒂锯齿状病变通路的一部分。这些肿瘤通常（约85%的病例）获得特定的BRAF癌基因突变（BRAF.VE突变），据此与非散发性CRC区分开来。LS患者中偶尔出现CRC可沿这条其他途径发生；因此，年龄相关比例的CRC出现偶发性错配修复缺陷；在一些散发性CRC病例中，错配修复缺陷是由两个体细胞错配修复基因突变引起的；在部分病例中，可能是由于影响DNA修复的遗传因素引起的CRC的另一种易感性，如MUTYH-相关的息肉病，或聚合酶校对相关息肉病(PPAP)。由于这些肿瘤具有LS的特征，且可能发生在个人和家族病史与LS一致的个体中，因此一些作者使用“类林奇综合征”来描述此类病例。
MLH1基因启动子的组成性甲基化也可导致LS。这通常是散发的，不会遗传，但有些病例有可遗传的染色体重排，通过影响3号染色体上与MLH1相邻的LRRFIP2基因，导致MLH1启动子甲基化。
最近，错配修复基因MSH3突变的隐性遗传也被确定为腺瘤性息肉病的病因。随着基因组合序列检测增加，人们也发现个体有一个以上错配修复基因（称为双基因LS）发生突变，但尚不清楚这是否由于一个错配修复突变而比LS更严重。
大体外观
大体外观与肿瘤类型有关，不具特异性。
组织病理学
具有MSI的结直肠癌典型组织学特征包括肿瘤浸润性淋巴细胞、克罗恩样瘤周淋巴细胞反应、分化差、粘液样和印戒细胞特征，以及髓样生长模式。这些特征在伴有MSI的散发性癌症和发生于LS的散发性癌症中都有发现。尽管这些组织学发现很常见，但它们本身并没有足够特异性能用来区分稳定的微卫星和MSI病例。
关于非结直肠癌相关癌症的资料有限，LS相关性胃癌多为肠型，弥漫型＜13%，黏液性癌非常罕见，未见描述上皮内存在淋巴细胞。与LS相关的小肠癌常表现为黏液样、印戒细胞或髓样分化，常伴有肿瘤浸润淋巴细胞和克罗恩样反应，类似壶腹癌。其他类型的LS相关胆管癌没有任何特征。与LS密切相关的胰腺癌是腺泡细胞癌和髓样癌。
尽管具有这些特殊亚型的患者确实表现出MSI和LS发病率的增加，但LS相关癌症组织学特征并不特异。许多专业组织推荐对患有结直肠癌和/或其他类型癌症的患者进行（选择性）检测，其依据是肿瘤中是否存在MSI或是否存在错配修复蛋白。对于免疫组织化学或分子检测是否为首选的第一种检测方法，目前还没有达成共识，可以组合使用这两种方法。在肿瘤细胞百分比低或炎症反应强烈的病例中，免疫组化是更好的选择。随后的高甲基化和体细胞突变测定可用于估计患者种系突变的风险，BRAF突变分析是MLH1高甲基化检测的一种替代方法，目前正在研究使用结合微卫星检测和突变分析二者去研究更大的定向突变组合。
错配修复蛋白(MLH1、PMS2、MSH2和MSH6)的免疫组织化学是筛选错配修复缺陷的第一步，所有四种蛋白存在提示微卫星的稳定性，任何一种蛋白质核染色缺失都表明是MSI，表明最可能涉及的基因并需要进行额外检测。MSH2单独缺失或MSH2和MSH6同时缺失提示MSH2发生了突变。同样，MLH1单独缺失或MLH1和PMS2同时缺失提示MLH1存在潜在突变或甲基化。MSH2和MSH6(或MLH1和PMS2的同时缺失)反映了MSH2与MSH6(或MLH1与PMS2)在错配修复复合体中呈异二聚结合，故缺失第一个蛋白就会导致第二个蛋白的相对不稳定和缺失。典型的表达模式包括肿瘤细胞和一些良性细胞核的弥漫着色，包括上皮细胞、间质细胞和淋巴细胞。原书中图14.02示一名伴林奇综合征的结肠腺癌内MLH1和PMS2表达缺失，MSH2和MSH6染色完整。这种染色模式可以在散发性肿瘤(最常见的是由于MLH1启动子甲基化)或伴LS的情况下出现。
错配修复蛋白免疫组化的解释通常是简单明了的，但始终应在有适当内部对照染色下进行评判。可能会出现一些陷阱和不寻常的表达方式，但意识到这些问题就会防止误判。由于抗体扩散不均匀、固定时间不恒定或组织缺氧，可出现斑片状完整染色。可能会发生胞质染色，但它被认为是异常的，故判读为染色缺失，因为细胞核中没有染色，胞质染色被描述为突变。在新辅助治疗后的相当数量直肠肿瘤中没有分子检测证实MSI或突变，其MSH6表现为表达减弱、斑片状着色、核仁着色甚至表达缺失。偶然情况下，MSH6的异质性染色或表达缺失可能是由于MSH6编码的单核苷酸序列的二次（非胚系）突变所致。大约3-10%有错配修复缺陷伴MSI的LS肿瘤在免疫组织上未显示异常(大概是因为突变使蛋白功能失效，但仍可通过免疫组织检测到蛋白质)。
微卫星不稳定
重复序列在基因组中，有串联重复序列，有三种类型:卫星DNA、小卫星DNA、微卫星DNA，区别在于重复单位的长度。
微卫星DNA，重复单位仅2-5bp，一般为1-6个碱基重复。
据估计，人基因组中至少存在个微卫星位点。其在维持基因组稳定和调控基因表达中发挥重要作用。
修复MSI的MMR失灵了，即DNA复制及损伤过程中出现的碱基错配、未配或多配。对于细胞复杂的生命活动，这难以完全避免。
为了防止MSI，就有了DNA错配修复（mismatchrepair，MMR），它由一系列特异性修复DNA碱基错配的酶（由错配修复基因编码）组成，能够查出MSI并进行修复，保证复制的精确性。
出现错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR），DNA修复能力下降或缺失，个体自发突变率将明显增加。
最终，导致MSI不稳定性，造成细胞增殖分化异常和肿瘤的发生，比如Lynch（林奇）综合症，这是一种可遗传的大肠癌。
相较于正常细胞，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度改变，就叫做“微卫星不稳定性（MSI）”。
微卫星不稳定与肿瘤有关
临床上，“微卫星不稳定”是由错配修复(MMR)基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。MSI是肿瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物。
据文献报道，结直肠癌中微卫星高度不稳定（MSI-H）现象大约占15%，这类患者运用PD-1治疗，比具有微卫星稳定（MSS）特征的患者生存期更长。
例如:MSI-H的亚型瘤抗PD-1药（K药）免疫治疗获益性高，这也是FDA批准该疗法治疗MSI-H亚型瘤患者的根本原因。
DNA错配修复系统（MMR）的概念及临床意义
错配修复(MismatchRepair，MMR)是指在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式。当MMR基因发生胚系突变或甲基化时将导致MMR功能下降，致使DNA序列中的碱基错配、缺失或插入不能被修复。因此，MMR系统是体内的一个安全保障体系，它可以维持遗传物质的完整性和稳定性。
MMR系统在参与DNA修复时可涉及到多个错配修复蛋白，包括MutS（MSH2、MSH3和MSH6等）和MutL（MLH1、MLH3、PMS1和PMS2）两大家族。其中，MLH1、MSH2、MSH6及PMS2是MMR的主导蛋白，这4种主要的MMR蛋白中≥1种表达缺失判定为错配修复基因缺陷(dMMR)，全部阳性则判定为错配修复基因完整(pMMR)。
MSI检测方法
1、免疫组化方法（Immunohistochemistry,IHC）
常见的方法为采用免疫组织化学方法检测肿瘤组织中错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的表达。任何一项错配修复基因表达缺失，被定义为MSI，否则即为微卫星稳定（MSS）。其中一个表达缺失则称为低度微卫星不稳定(MSI-L)，2种或2种以上蛋白表达缺失为高度微卫星不稳定(MSI-H)。
此方法检测MSI相对较简单，成本较低。但存在一些问题，如使用抗体的不一致、病理医生的阅片标准不一致等。
2、分子水平的检测
1.聚合酶链反应（polymerasechainreaction,PCR)技术
目前主要采用多重荧光PCR结合毛细管电泳的方法。通过PCR方法检测特异的微卫星重复序列扩增判定MSI状态，比较肿瘤患者的标本组织与正常组织的位点突变情况。其比较的位点为美国国家癌症研究所（NCI）推荐的5个微卫星位点：BAT25、BAT26、D5S、D2S及D17S。其中≥2个位点发生改变判定为高度微卫星不稳定（MSI-H），仅1个位点发生改变判定为低度微卫星不稳定（MSI-L），无位点改变判定为微卫星稳定（MSS）。有研究认为，二核苷酸重复序列的特异性和灵敏度比单核苷酸重复序列要低，因此关于最适合MSI检测的位点仍存在争议。Bacher等对个微卫星位点(其中包括单核苷酸、二核苷酸、四核苷酸以及五核苷酸微卫星位点)检测的敏感性及准确性进行评估，提出了Promega分析系统，该系统使用五个单核苷酸微卫星位点(BAT-25,BAT-26,NR-21,NR-24和MONO-27)及两个五核苷酸微卫星位点(PentaC和PentaD)检测MSI。
大量的实验证实，MMR免疫组化检测结果与MS的PCR检测结果有高度关联性，灵敏度92%，特异性可达%。
该方法目前是检测MSI的方法学“金标准”，但操作过程复杂，花费较高，且在结果判断中会碰到以下问题，如荧光的过强或过少、非特异性峰、不显著的峰大小改变，杂合性缺失等。
2.新一代测序方法（NextGenerationSequencing,NGS）
NGS又称为第二代测序技术，是一种高通量测序技术，能一次性对几十万到几百万条基因分子进行序列测定。目前NGS方法已经成为检测MSI的新工具，其最大优势是可以实现多位点高通量检测。纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter，MSK）的一项研究使用NGS方法对12,例实体瘤病人进行检测，判定MSI状态，并用MSI-PCR/MMR-IHC进行了验证。实验证明,NGS方法较MSI-PCR方法具有更高的敏感性。
（三）MSI与指导用药
研究证实，MSI-H的结直肠癌Ⅱ期患者不能在氟尿嘧啶（5-FU）治疗中获益。同时因MSI-H的晚期结直肠癌患者通常具有PD-1及PDL-1等的高表达，可通过对PD-1/PD-L1的靶向抑制，促使机体免疫系统攻击和杀灭肿瘤细胞。目前美国FDA已批准PD-1免疫治疗单抗pembrolizumab、ipilimumab和nivolumab用于具有错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H表型的转移性结直肠癌（mCRC）的末线治疗。除了mCRC的治疗外，年5月，美国FDA批准了PD-1抗体pembrolizumab用于治疗成人和儿童具有dMMR/MSI-H表型的没有其他治疗选择的，不可切除或转移性实体瘤患者。
《中国结直肠癌诊疗指南》（版）就明确了“Ⅱ期结直肠癌，有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗”。在《中国结直肠癌诊疗指南》（版）的组织病理学检查部分，增加了MMR或MSI的检测作为复发或转移性结直肠癌的推荐检测方法，“确定为复发或转移性结直肠癌时，推荐检测肿瘤组织K-ras及N-ras基因、BRAF基因、错配修复蛋白表达或微卫星状态及其他相关基因状态以指导进一步治疗。”
锯齿状息肉病
定义
锯齿状息肉病是一种病因不明的疾病，其特点是大肠内有多个锯齿状息肉，与结直肠癌风险增加有关。
MIM编码
锯齿状息肉病。
相关术语
不推荐:增生性息肉病（在认识锯齿状息肉不同组织学亚型之前使用的历史术语）。
部位
锯齿状息肉病累及大肠，但不累及上消化道或小肠，结肠外表现未见报道。
临床表现
锯齿状息肉病的临床诊断标准见表格14.02。
男女发病率几乎相同。大多数患者在50-60岁确诊，但确诊时年龄范围较广，部分患者是在成年早期确诊的。首次临床表现可能是在结直肠癌确诊时，在对有症状患者或有结直肠癌家族史患者进行结肠镜筛查，或通过人群筛查无症状患者时发现的。粪便血液检查并不能很好的发现锯齿状息肉，因为锯齿状息肉比传统的腺瘤更不容易出血。锯齿状息肉的表型是异质性的，表现为从几乎不符合临床定义的患者到息肉数量过多患者及同时符合两个标准有多个大息肉患者的一个连续谱。约25%的患者表现为1型表型（即仅满足临床标准1），45%的患者表现为2型表型（仅满足临床标准2），30%的患者同时具有这两种表型。特定患者的临床表型可能会随着时间推移而发生变化，这取决于结肠镜检查的结果。
中位累积息肉数通常为30-40，范围宽达6-个息肉，且经常遍布全结肠。
流行病学
在初次结肠镜检查中报道最高患病率为0.1%。以粪便潜血试验为基础筛查组中，在初次结肠镜检查中锯齿状息肉发生率为0.34%-0.66%；在初级结肠镜检查组中，锯齿状息肉病发生率在0%-0.09%之间。随访结肠镜检查后，锯齿状息肉的发生率为0.4-0.8%。
与锯齿状息肉病相关的环境因素包括吸烟和高体重指数。矛盾的是，有吸烟史患者患结直肠癌的风险较低。大约三分之一的锯齿状息肉病患者至少有一个一级亲属有结直肠癌；5%的患者有一级亲属有锯齿状息肉病。锯齿状息肉病患者的一级亲属的结直肠癌发病率是普通人群的5倍。
病因
目前正在进行遗传学研究，以确定至少一部分锯齿状息肉病的遗传原因，但尚未发现高外显率候选基因。已报道有2％锯齿状息肉病患者有RNF43致病性胚系变异。在一项研究中，在65名锯齿状息肉病患者中未发现任何已知息肉病基因中有胚系突变。
锯齿状息肉病也可以是明确的遗传综合征，如:由GREM1上游重复引起的MUTYH相关息肉病和遗传性混合息肉病综合征的一个组成部分。尽管患有PTEN错配综合征/Cowden综合征和幼年息肉病的患者在少数情况下可能严格符合锯齿状息肉病的标准，但他们几乎总是有其他类型的息肉或肠外特征。对这些罕见息肉病患者进行正确临床病理分类时，专家的病理学检查是极其重要的。
为了检测不明原因息肉病患者所有可能存在的潜在遗传缺陷，建议转诊到临床遗传服务机构。
发病机制
其发病机制尚不清楚。少数患者表现为常染色体显性遗传，其参与WNT信号通路的基因RNF43（17q23.2）存在胚系失活突变。
大体外观
大体表现类似与该综合征相关的散发性病变。
组织病理学
任何符合至少一项临床标准的病人均被诊断为锯齿状息肉病。锯齿状病变/息肉的任何亚型(增生性息肉、广基锯齿状病变伴或不伴异型增生、传统锯齿状腺瘤、未分类锯齿状腺瘤)都包括在最终的统计中。诊断可能需要多次结肠镜检查，并且累积计数多次检查发现的息肉。
对例患者的息肉进行组织学检查发现，其中45%的病变为增生性息肉，34%为广基锯齿状病变（7%伴异型增生），17%为普通型腺瘤，4%为传统锯齿状腺瘤。在两项没有中央组织学回顾的大型回顾性研究中发现，25-30%的患者出现至少有一个伴异型增生的锯齿状息肉，76%的患者至少有一个＞10mm的锯齿状息肉，75-80%的患者出现至少有一个普通型腺瘤，35-45%的患者至少有一个高级别普通型腺瘤。
诊断分子病理学
锯齿状息肉病中的锯齿状息肉具有与散发性息肉相似的分子特征。在一项系统回顾及分析中发现，73％的锯齿状息肉和10％的普通型腺瘤中发现BRAF突变。KRAS突变出现在8%的锯齿状息肉和3%的普通型腺瘤中。
锯齿状息肉病患者中约50％的结直肠癌有BRAF突变，＜5％有KRAS突变，40％有MLH1缺失。这种分子表型表明，只有一半的锯齿状息肉病相关的结直肠癌是通过锯齿状瘤变途径从锯齿状息肉发展而来的，另一半大概是遵循传统的腺瘤-癌途径。
山东张福志请我喝杯咖啡。