慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF），是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。心功能受几种生理因素的影响，如心收缩性，心率、前、后负荷及心肌氧耗量等。CHF时收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。
近年发现CHF时既有心调节机制的变化，也有心β-肾上腺素受体信息转导系统的变化。
1．交感神经系统激活这是CHF发病过程中早期的代偿机制，是一种快速调节。患者交感神经活性增高，血中去甲肾上腺素浓度升高，从而使心肌收缩性增高，心率加快，血管收缩以维持血压，这都起到代偿作用。久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环。
2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活这一系统对循环的调节较为缓慢。症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环。醛固酮增多促进水肿，ATⅡ还能促进去甲肾上腺素的释放，加重发病过程。
3．精氨酸加压素分泌增加轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，既有利地维持血压，又不利地恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。
4．其他内源性调节的变化心房排钠因子（ANF）有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻度、重度患者血中ANF含量增多，可能有缓解病情的功效。前列腺素E2、I2也是重要的内源性血管扩张物质，在CHF患者血中其浓度增高，也起到缓解发病过程的作用。内皮依赖性松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO），能明显扩张血管。实验性心衰犬体内EDRF减少。内皮素在CHF患者体内含量增多，可能参与血管收缩过程，但二者确切的发病学意义，尚待研究。
5．心细胞β1-受体的密度下降。CHF患者心肌细胞的β1-受体由占心肌肾上腺素受体的70%～80%降为50%，即β1-受体下调，这是受体长期与较高浓度去甲肾上腺素相接触的结果，也是使心免受过量Ca2+负荷之害的一种保护机制。CHF时β1-受体与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs量减少，抑制性Gi量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，但G蛋白和腺苷酸环化酶的变化是原发还是继发也待研究。
从上述多种调节机制和β1-受体信息转导系统的变化来看，现较重视CHF发病中的神经内分泌因素。治疗上除用正性肌力药加强收缩性，用扩管药及利尿药降低前、后负荷外，现也注意用血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）以纠正RAAS的激活，取得较好的治疗效果。
本章将分别介绍强心甙，非甙类正性肌力作用药，血管舒张药及ACEI在CHF中的应用，利尿药则详见第二十七章。
第一节 强心甙强心甙（cardiacglycosides）是一类有强心作用的甙类化合物，它能选择性地作用于心肌。临床上用于治疗CHF及某些心律失常。
强心甙来源于植物如紫花洋地*和毛花洋地*，所以又称洋地*类（digitalis）药物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地**甙（digitoxin）。
强心甙由糖和甙元结合而成。甙元由甾核与不饱和内酯环构成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地**糖等。甾核上C3、C14、C17位都有重要取代基。C3位β构型的羟基是甾核与糖相结合的位点，脱糖后此羟基转为α构型，甙元即失去作用；C14必有一个β构型羟基，缺此则甙元失效；C17联结β构型的不饱和内酯环，此环若是饱和或被打开，就会减弱或取消甙元作用。
强心甙加强心肌收缩性的作用来自甙元，糖则能增强甙元的水溶性，延长其作用，一般以三糖甙作用最强。
1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）即加强心肌收缩性，这是选择性对心肌细胞的作用，可见于离体乳头状肌及体外培养细胞的实验中，这一作用是剂量依赖性的，对心房和心室，对正常心和已衰心都有效。
正性肌力作用表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使心肌收缩有力而敏捷。这样，在前后负荷不变的条件下，心每搏作功增加，搏出量增加。
从心动周期中左心室压力与容积的关系看，也能证实这一作用，衰竭心的压力容积环明显右移上移，说明其收缩末和舒张末容积都增大，等容收缩时压力发展较慢，搏出量减少。给予强心甙后则见压力积环左移下移，舒张期压力与容积都下降，搏出量增加。
强心甙对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强心甙对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通过反射作用，强心甙已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。
强心甙对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量，对CHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心甙的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这部分氧耗降低，降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧耗有所降低。
2．负性频率作用（negativechronotropicaction）即减慢窦性频率，对CHF而窦律较快者尤为明显。这一作用由强心甙增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。这主要是增敏窦弓压力感受器的结果。因CHF时感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性增高，使胞内多K+，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，乃使交感神经及RAAS功能提高。强心甙直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。
减慢窦性频率对CHF患者是有利的，它使心有较好休息、获得较多的冠状动脉血液供应，又使静脉回心血量更充分而能搏出更多血液。但减慢窦性频率并非强心甙取得疗效的必要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心甙的治疗效果，如水肿减轻及呼吸急促的缓解等。
图23-1哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用
图23-2强心甙对压力容积环的影响
N正常心；F衰心；D给强心甙后；
1舒张期；2心房收缩；3等容收缩；
4射血时；5等容舒张
3．对电生理特性的影响这些影响比较复杂，它有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，还随剂量高低、不同心组织及病变情况而有不同，兹将其主要电生理作用的总效应列表如下：
表23-1强心甙对心肌的电生理作用
电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓有效不应期↓↓治疗量强心甙加强迷走神经活性而降低窦房结自律性，因迷走神经加速K+外流，能增加最大舒张电位（负值更大），与阈电位距离加大，从而降低自律性。与此相反，强心甙能提高浦肯野纤维的自律性，在此迷走神经影响很小，强心甙直接抑制Na+-K+-ARP酶的作用发挥主要影响，结果是细胞内失K+，最大舒张电位减弱（负值减少），与阈电位距离缩短，从而提高自律性。
强心甙减慢房室结传导性是加强迷走神经活性减慢Ca2+内流的结果，慢反应电活动的房室结的除极是Ca2+内流所介导的。
强心甙缩短心房不应期也由迷走神经促K+外流所介导。缩短浦肯野纤维有效不应期是抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的结果。
4．对心电图的影响治疗量强心甙最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，随后还见P-R间期延长，反映房室传导减慢，Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反映。
中*量强心甙会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。
5．对其他系统的作用①对血管：强心甙能使动脉压升高，外周阻力上升，此作用与交感神经、肾上腺及输出量的变化无关，说明是直接收缩血管平滑肌所致。已证明强心甙能收缩下肢、肠系膜血管及冠状血管等。正常人用药后血管阻力升高约23%，局部组织血流减少。CHF患者用药后，因交感神经活性降低，其影响超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。②对肾：CHF患者用强心甙后利尿明显，是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用，是抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的再呼吸的结果。③对神经系统：中*量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中*时还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵安甚至惊厥。中*量强心甙还明显增强交感神经的活性，有中枢和外周两方面影响。这也参与了中*量所致的心律失常的发病过程。
三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质化谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。已证明强心甙对前二方面并无直接影响，却能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，并认为这是强心甙正性肌力作用的基本机制。
从原发作用部位的亚细胞或分子结构看，强心甙只与细胞膜上Na+-K+-ATP酶相结合并抑制之。已认为Na+-K+-ATP酶就是强心甙的受体，它是一个二聚体，由α和β亚单位组成。α亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外两侧，分子量D，约含个氨基酸残基。β亚单位是一糖蛋白，分子量约D，可能与α亚单位的稳定性有关。
现知α亚单位有8个疏水性跨膜α-螺旋段，H1～H8，分属于N端和C端1/3，所余中央1/3则折叠成巨大的胞溶部结构域，其中包含ATP结合水解部位位赖氨酸，ATP水解成的磷酸则结合于位天冬氨酸。
强心甙与酶的结合位点，曾认为在N端H1-H2间的胞外袢上，但未能最后确定，仅知此胞外袢能影响结合过程中的构象变化，使酶活性下降。体内条件下，治疗量强心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心甙作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强。
在多种条件下，强心甙的正性肌力与Na+-K+-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na+增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K+增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K+使两种作用都能延长；另见强心甙对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，然二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力气的支持。
中*量强心甙严重抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na+、Ca2+大量增加，也使细胞内K+量明显减少，后者导致心细胞自律性增高，传导减慢，容易引起心律失常。
常用的地高辛和洋地**甙的作用性质基本相同，但因药代动力学性状有别，使作用程度上有快慢、久暂之分。洋地**甙仅在C14位有一极性基团羟基，其极性低而脂溶性高，所以口服吸收率较高，原形经肾排泄较少。地高辛在C12、C14位各有一羟基，极性略高，所以口服吸收率略差，原形经肾排泄略多。
1．吸收洋地**甙口服吸收稳定完全，其生物利用度高达%，地高辛生物利用度约60%～80%，个体差异显著。不同片剂产品的吸收率差异更大，变动在20%～80%之间，这与地高辛原料颗粒大小有关。颗粒小溶出度高，吸收率高，反之则低。经改进制备工艺中颗粒体积后，其生物利用度已经提高，差异缩小，中国药典规定地高辛片剂一小时的溶出度不得低于65%。强心甙口服吸收后，部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收，形成肝肠循环。洋地**甙肝肠循环较多，与其作用持久有一定关系。
图23-3Na+-K+-ATP酶结构模式图α与β亚单位
注：1-8H1-H8螺旋段；Oua哇巴因结合位；ATPATP结合位；
P磷酸化位；Na+胞内Na+结合位；K+胞外K+结合位。
2．分布强心甙进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身。洋地**甙结合较多，在肾、心、骨骼肌与血清中的浓度比为8.7：5.4：2.9：1。地高辛结合较少，分布于各组织中，以肾内浓度最高，心、骨骼肌中次之。
图23-4强心甙作用机制示意图
3．代谢转化泮地**甙脂溶性较高，易进入肝细胞，代谢较多。它可经P氧化脱糖成甙元，再在C3位转为α构型而失效；部分在C12位被羟基化转化成地高辛仍属有效，在人体中此转化约占总代谢量的8%；又有部分甙元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应；代谢产物最终与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。地高辛的代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛，继而再被脱糖，内酯环氢化，与葡萄糖醛酸结合而经肾外排。二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌Eubact.lentum的存在，红霉素、四环素等能抑制肠菌，减少二氢地高辛的生成，具有提高地高辛血药浓度的效应。
4．排泄洋地**甙排泄缓慢，是它作用持久的主要原因。它的代谢产物多数经肾，少量经肠道排出。少量原形物也经肾排泄。地高辛经肾小球过滤，部分也经肾小管分泌排出，每日可排出体内量的1/3。
5．影响药代动力学的因素强心甙的小儿用量，按体重计，较成人高。地高辛维持量2岁以下儿童为0.～0.02mg/kg，2岁以上为0.01～0.mg/kg，因儿童排泄较多，血浆蛋白结合率较低，分布容积较大。老年人用量以少于成年人20%～30%为宜。地高辛维持量为0.～0.2mg，因老年人肾排泄少，分布容积小，血浓较高。
表23-2两种强心甙的药代动力学参数与用量
洋地**甙地高辛洋地**甙地高辛口服吸收%90～60～85给药法口服口服蛋白结合%作用开始（h）21～2肝肠循环%达峰浓度（h）8～～8原形肾排泄%～90*性消失（天）3～71～2代谢转化%作用完全消失2～3周3～6天分布容积（L/kg）0.65.1～8.1全效量（mg）0.8～1.20.75～1.25消除半衰期5～7天36h维持量（mg）0.05～0.30.～0.5治疗血浆浓度（ng/ml）10～.5～2.0肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率。但一般肝病时，洋地**甙的消除并未减慢反而加快。因此时血浆蛋白减少，游离强心甙增多反多被代谢。
肾疾病时，地高辛排泄减少，其用量应根据肌酐清除率计算。洋地**甙的消除则与肾功能无明显关系。
*毛花甙K（strophantinK）含较多羟基，极性高，口服吸收仅5%，作静脉注射用。几无代谢，以原形经肾排泄。半衰期约19h，是短效药，现已少用。
强心甙主要用于治疗CHF和某些心律失常。
1．CHf各种原因如心肌缺血、瓣膜病、高血压、先天性心脏病、心肌炎（风湿性、病*性）、甲状腺机能亢进及严重贫血等所引起的CHF，都可应用强心甙。通过正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以缓解动脉系统缺血和静脉系统淤血，取得对症治疗效果。但强心甙对不同原因引起的CHF，在对症治疗的效果上却有很大差别。它对瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所引起者疗效良好。对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF则疗效较差，因这些情况下，心肌能量生产已有障碍，而强心甙又不能改进能量的生产。对肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎如风湿活动期的CHF，强心甙疗效也差，因为此时心肌缺氧，既有能量生产障碍，又易发生强心甙中*，使药量也受到限制，难以发挥疗效。对心肌外机械因素引起的CHF，包括严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎，强心甙疗效更差甚至无效，因为此时左室舒张充盈受限，搏出量受限，难以缓解症状。
2．强心甙对CHF的治疗价值近年有大规模、随机、对照、双盲的临床研究证实地高辛确能缓解或消除症状，改善血流动力学变化，提高运动耐力，加强左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。
对窦性节律的中、轻度CHF患者，现已肯定地高辛能增加射血分数，改善左心室功能，防止病情恶化。
现认为对有症状的心室收缩功能不全的CHF患者，地高辛疗效明确，仍是常用药物。地高辛合用利尿药是CHF的基础用药。
与其他治疗CHF的药物相比，强心甙有以下优点：它应用方便，每日口服一次即可；长期久用疗效不减；一般有效剂量*副反应并不严重。强心甙的主要缺点是没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍。
3．心律失常强心甙常用于治疗心房纤颤、心房扑动及阵发性室上性心动过速。
心房纤颤时，心房的过多冲动可能下传到达心室，引起心室频率过快，妨碍心排血，导致严重循环障碍，这是心房纤颤的危害所在。此时，强心甙是主要药物。用药目的不在于停止房颤而在于保护心室免受来自心房的过多冲动的影响，减少心室频率。用药后多数患者的心房纤颤并未停止，而循环障碍得以纠正。这是强心甙抑制房室传导的结果，使较多冲动不能穿透房室结下达心室而隐匿在房室结中。
心房扑动时，源于心房的冲动与房颤时相比较少较强，易于传入心室，使室率过快而难以控制，强心甙的治疗功能在于它能不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，使心房扑动转为心房纤颤，然后再发挥治疗心房纤颤的作用。某些患者在转为房颤后，停用强心甙，有可能恢复窦性节律。因为停用强心甙就是取消它的缩短心房不应期的作用，就相对地延长不应期，可使折返冲动落入较长的不应期而停止折返，于是窦性节律得以恢复。
阵发性室上性心动过速，强心甙通过兴奋迷走神经减慢房室传导的作用，可有疗效。
以往用量偏高，中*发生率接近20%，现用量减少，又常采用逐日给恒量地高辛法，故中*率明显下降，已低于12%。
1．*性作用的表现较常见的有胃肠道反应，发厌食、恶心、呕吐、腹泻，应注意与强心甙用量不足心衰未受控制所致的胃肠道症状相鉴别。后者由胃肠道淤血所引起。神经系统反应有眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等。还有*视症、绿视症等。最严重的是心*性反应，可出现各种心律失常，多见早见的是室性早搏，约占心反应的33%；次为房室阻滞约为18%；房室结性心动过速17%；房室结代节律12%；房性过速兼房室阻滞10%；室性过速8%；窦性停搏2%。这些心律失常由三方面*性作用所引起：由浦肯野纤维自律性增高及迟后除极触发活动所致的异位节律的出现；房室结传导性的抑制；窦房结自律性的降低。
２．*性作用的防治 先要明确中*诊断，可根据心电图的变化与临床症状作出初步判断。测定强心甙的血药浓度则有重要意义。地高辛浓度在3.0ng/ml，洋地**甙在45ng/ml以上可确诊为中*。预防上应注意诱发因素如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。还应警惕中*先兆的出现，如一定次数的室性早搏、窦性心律过缓低于60次/分及色视障碍等。
解救上，对过速性心律失常者可用钾盐静脉滴注，轻者可口服。细胞外K+可阻止强心甙与Na+-K+-ATP酶的结合，能阻止*性发展。苯妥英钠能控制室性早搏及心动过速而不抑制房室传导，它能与强心甙竞争性争夺Na+-K+-ATP酶而有解*效应。利多卡因也有效。对中*时的心动过缓或房室阻滞宜用阿托品解救。地高辛抗体的Fab片断对强心甙有强大选择性亲和力，能使强心甙自Na+-K+-ATP酶的结合中解离出来，解救致死性中*有明确效果。它与地高辛的结合物可经肾排泄。每毫克地高辛需用80mgFab拮抗之。
强心甙的传统用法分为两步，既先获足够效应而后维持之。用药先给全效量即“洋地*化”，而后逐日给予维持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg,4小时后再给0.5mg，对危急病例可在5分钟内缓慢静脉注射地高辛1.0mg。维持量应每日补充体内消除量，地高辛每日消除体内储存量35%，约为0.～0.5mg.
现知逐日给恒定剂量的药物，经4～5个t1/2后就能在血中达到稳态浓度。据此，对病情不急的CHF患者，现多采用地高辛（t1/2为36小时）逐日给予0.25～0.mg,经6～7天就能达到稳定的有效浓度，从而取得稳定疗效。这种给药法可明显降低中*发生率。
强心甙的用量应做到个体化，同一患者在不同病情下，用量也应增减。当体内失钾或肾功能减退时，为避免中*应减少用量。当感染而增加心工作负荷时，为了保持疗效，宜酌情加大用量。
许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。消胆胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度；奎尼丁能使90%患者的地高辛血浓提高一倍，是奎尼丁自组织中置换出地高辛的结果，合并用药时宜酌减地高辛用量约30%～50%；胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度。
第二节 非强心甙类的正性肌力作用药现已合成一些非甙类正性肌力作用药，临床试用有效，兹择要介绍如下：
1．β-受体药β受体部分激动剂扎莫特罗（xamoterol）有双向作用：在轻度CHF或休息时，交感神经活性较低，它发挥激动药作用；在重症或劳累激动时，交感神经活性较高，它发挥阻断药作用。临床称其能增加中、轻度CHF患者休息时的心输出量及血压，对重症患者也能缓解症状。其应用价值仍在研究中。近年用β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）治疗特发性扩张型及冠心病CHF而收到较好效果。它能上调β受体数量，又能拮抗交感神经活性增高对CHF发病的不利影响，但并非对每一病例都有效，现仍有研究性试用。异波帕胺（ibopamine）属多巴胺类药物，部分作用是激动β受体，而增加心肌收缩性，能增加心输出量，降低外周阻力，促进利尿。治疗CHF能缓解症状，提高运动耐力，疗效与地高辛相似，有应用价值。
2．磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶PDE-Ⅲ是cAMP降解酶，抑制此酶活性将增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，临床应用已证明PDE-Ⅲ抑制药能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量，缓解CHF症状。
最先应用的PDE-Ⅲ抑制药是氨力农（amrinone），临床有效，但长期口服后约15%患者出现血小板减少，可致死亡。另有心律失常、肝功能减退。现仅供短期静脉滴注用。其代替品米力农（milrinone）抑酶作用较前者强20倍，临床应用有效，能缓解症状、提高运动耐力，不良反应较少，未见引起血小板减少。惜近称久用后疗效并不优于地高辛，反更多引起心律失常，故病死率较高，也仅供短期静脉给药用。依诺昔酮（enoximone）治疗中、重度CHF疗效与米力农相似，近也称其病死率较对照组为高，不作长期口服用。其他有待临床观察的药还有匹罗昔酮（piroximone），匹莫苯（pimobendan）,维司力农（Vesnarinone）等。后者作用机制多样，除抑制PDE-Ⅲ外，也增加细胞内Na+量，抑制K+外流，临床试用有效受到重视。
上述多种PDE-Ⅲ抑制药多数还兼有增强心肌收缩成分对Ca2+敏感性的作用，即不用增加细胞内Ca2+量也能加强收缩性。这就可避免因细胞内Ca2+过多而继发的心律失常、细胞损伤甚至坏死。目前正待研制具有选择性的“钙增敏药”。
第三节 血管扩张药治疗慢性心功能不全一、应用根据
治疗心绞痛和高血压的一些血管扩张药（详见第二十四章及第二十六章），自70年代以来也用于治疗CHF而收到效果。它们能缓解症状，改善血流动力学变化提高运动耐力，但多数扩血管药并不能降低病死率。药物舒张静脉（容量血管）就可减少静脉回心血量、降低前负荷，进而降低左室舒张末压、肺楔压，缓解肺充血症状。药物舒张小动脉（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能，增加心输出量，增加动脉供血，从而弥补或抵消因小动脉舒张而可能发生的血压下降与冠状动脉供血不足的不利影响。
二、常用药物
1．硝酸酯类主要作用于静脉，降低前负荷，用药后明显减轻呼吸急促和呼吸困难。也略舒张小动脉，略降后负荷。硝酸甘油静脉滴注10μg/min，可每5～10分钟增加5～10μg/min，二硝酸异山梨醇酯也可用。
2．硝普钠能舒张静脉和小动脉，静脉注射给药后2～5分钟即见效，停药后2～15分钟即消退。用药后前、后负荷下降，对急性心肌梗塞及高血压所致CHF效果较好。静脉滴注开始12.5μg/min每5～10分钟增加5～10μg。
3．肼屈嗪主要舒张小动脉，降低后负荷，用药后心输出量增加，血压不变或略降，不引起反射性心率加快，一般口服每日4次，每次50～75mg。
4.哌唑嗪能舒张静脉和动脉，用药后后负荷下降，心输出量增加，肺楔压也下降。对缺血性心脏病的CHF效果较好。口服首剂0.5mg,以后每6小时1mg。
5．硝苯地平舒张动脉较强，降低后负荷较为显著，能增加心输出量。由于它对受损心肌可能发生的抑制作用，一般不作CHF的常用药。
6．近年报道对Ⅱ、Ⅲ级CHF患者以地高辛、利尿药为基础，加用肼屈嗪mg/日和二硝酸异山梨醇酯mg/日，发现加用二药能降低病死率，3年降低36%，左心室射血分数也增高。
三、药物选用
众多的血管扩张治疗CHF，应根据患者血流动力学变化分别选用。例如对前负荷升高为主，肺淤血症状明显者，宜用舒张静脉的硝酸酯类。对后负荷升高为主、心输出量明显减少者，宜用舒张小动脉的肼屈嗪。多数患者，前、后负荷都有不同程度增高，则宜兼顾。
应用血管扩张药的剂量，可参考血压而定。一般以采用维持血压在12.0～13.3/6.7～8.0kPa(90～/50～60mmHg)肺楔压2.0～2.4kPa(15～18mmHg)的剂量为宜
第四节 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）ACEI也属血管扩张药，因其治疗CHF效果突出，作用及机制也有特点，已不限于血管舒张作用，故另作介绍如下。
一、ACEI治疗慢性心功能不全的临床效果ACEI能缓解或消除CHF患者的症状，改善血流动力学变化及左室功能，提高运动耐力，逆转左室肥厚，更为突出的是ACEI确能降低病死率，有关的临床研究（多中心、随机、双盲对照）有：
1．北欧依那普利生存率研究（CONSENSUS.），例Ⅳ级CHF患者，以地高辛和利尿药作阳性对照，给药组用依那普利开始2.5～5.0mg/次，2次/日，一周后增为10mg/次，2次/日。结果证明依那普利在12个月内降低病死率30%(对照组病死52%,依那普利组病死36%)。
2．左室功能障碍研究（SOLVD.）。观察依那普利对射血分数≤35%的CHF患者病死率的影响。治疗试验例，用药同上。结果表明在48月内依那普利降低病死率约16%；预防试验无症状者例，证实依那普利降低病死率约29%。
3．生存率与心室扩大试验（SAVE）观察卡托普利对例急性心肌梗塞3～16日后、射血分数≤40%的患者的疗效，随访42个月。结果发现对照组与卡托普利组的病死率分别为25%与20%，用药组降低约20%。
二、心室肥厚与构形重建ACEI治疗CHF除发挥一般血管扩张药作用外，还能防止或减轻CFH发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚的发生。后者包括肌细胞与非肌细胞的肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退。现称这一复杂过程为“构形重建（remodeling）”。此时不仅心肌损伤部位有病变，且有非损伤部位的重建，还有非肌细胞如成纤维细胞、胶原细胞、血管细胞等的增殖生成。这些肌细胞外的间质对收缩力的机机械转导与舒张后的回缩及张力的发展都很重要。间质中胶原增多，重新排列与断裂，间质纤维化，室壁硬化及偏心肥厚都将加剧收缩与舒张功能障碍。
三、血管紧张素Ⅱ的促生长作用实验发现ATⅡ能引起心肌肥厚，它能增加细胞内DNA、RNA的含量及代谢转化，也增加蛋白质合成。与此相符又发现ACEI能防止或逆转实验动物和人体由高血压所引起的心室肥厚。近知不影响血压的小量ACEI也能防止或逆转由结扎主动脉所引起的大鼠心室肥厚，说明ATⅡ引起肥厚及ACEI阻抑肥厚与它们对血压的影响无关，ATⅡ引起肥厚是一种独立的促生长作用。心肌还有局部RAAS，ATⅡ可发挥自分泌和旁分泌作用，促进细胞生长和心室肥厚。
现已明确ATⅡ能进入细胞核与染色质相互作用，随后促进DNA转录而使细胞生长，发挥生长因子样作用，这种作用又与它激活细胞核内原癌基因c-fos,c-myc有关。ATⅡ通过其受体、G蛋白、磷脂酶C及第二信使IP3、DAG系统的介导，调控胞浆Ca2+浓度与蛋白激酶PKC，从而激活c-fos,c-myc。有实验证明，自心肌培养液中加入ATⅡ，可促进c-fos,c-myc的转录表达。
四、原癌基因与构形重建原癌基因是正常细胞也包括心肌细胞生长所必需的基因，它能编码细胞生长的许多调节蛋白质如多肽类生长因子及基受体与细胞信息转导系统各组分。c-fos，c-myc较为重要，能表达出“转录因子”，再促进其他基因的转录与表达，引起细胞生长增殖，包括心肌的构形重建。
心肌超负荷时，例如部分结扎大鼠主动脉后，即见心细胞中c-fos，c-myc的转录迅速升高，随后心室开始肥厚，结扎二周后，心室重量增加40%，细胞体积增加。另在离体心灌流实验中，增加灌流压也能增加c-fos，c-myc的转录与表达，随之出现心室肥厚。这说明超负荷时原癌基因的激活是心室肥厚构形重建的始动因素。
以上资料提示ATⅡ能促进心细胞生长，从而引起心室肥厚与构形重建。这样，就不难理解ACEI为何能防止和逆转CHF时的心室肥厚并能降低CHF病死率。
当然，ACEI也非完美无缺，它缓解症状较为缓慢；不良反应有低血压、肾功能下降、呛咳等，因此而停药者达17%～22%。此外应用的适应证，与其他药物联合应用等问题，也有待解决。
归纳看，CHF是多病因、多病理变化、多症状的慢性综合征，很难用一种药物治疗方案统一治疗之。当前临床应用强心甙，利尿药，新型正性肌力作用药，血管扩张药及ACEI等和它们的联合用药，已取得不同程度的疗效。今后将继续研究发病过程中体液、循环和神经内分泌及基因等方面的变化，指导探索合理的、更针对病因的药物治疗，达到进一步提高治疗效果的目的。
抗慢性心功能不全药 制剂及用法洋地**甙（digitoxin）口服0.05～0.2mg/次。极量：0.4mg/次，1mg/日。
地高辛（digoxin）一般首剂0.25～0.75mg，以后每隔6小时0.25～0.5mg直至洋地*化，再改用维持量（0.25～0.5mg/日）。轻型慢性病例：0.5mg/日。
*毛花甙K（strophantinK）静注0.25mg/次，0.5～1.0mg/日，极量0.5mg/次，1.0mg/日。
第二十四章 抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征。发作时胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷痛，并可放射至左上肢，疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。
参照世界卫生组织有关意见，将心绞痛分型如下：
1．
2．不稳定型心绞痛包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。
3．变异型心绞痛为冠状动脉痉挛所诱发。属于自发性心绞痛，休息时也可发病。
心肌暂时性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致。现已明确心肌对氧的需求增加和冠状动脉痉挛二方面是心绞痛发生的重要病理生理机制。
心肌的氧供应决定于动、静脉的氧张力差及冠状动脉的血流量。正常情况下心肌细胞摄取血液氧含量65%～75%，已接近于最大量，如再需增加氧的供应，已难以从血中更多地摄取氧，只能通过增加冠状动脉血流量来提供，而后者又取决于冠状动脉阻力、灌流压、侧枝循环及舒张时间等因素。正常情况下冠状动脉系统的小动脉阻力对冠状动脉流量起着重要作用，出现粥样硬化后，狭窄区以下的小动脉因缺氧而舒张，此时较大的心外膜血管则对冠状动脉流量起主要作用。
心肌对氧的需求约为8～10ml/g心肌/分，决定氧耗的主要因素是心肌的基本代谢，心室壁肌张力，分钟射血时间，心率和收缩性。其中，基本代谢的氧耗用于细胞膜转运功能及合成蛋白质，它较为稳定，少受药物影响；室壁肌张力则影响较大，它与心室容积和心室腔内压力成正比，张力愈高耗氧愈多；分钟射血时间是每搏射血时间与心率的乘积，射血时室壁肌张力最高，所以，射血时间愈久，耗氧愈多；收缩性的强弱也明显影响氧耗，强时耗氧多，反之耗量少。由于测定心肌实际耗氧量较为困难，临床上将影响耗氧量的主要因素简化为“三项乘积”（收缩压×心率×左心室射血时间）或“二项乘积”（收缩压×心率）作为粗略估计心肌耗氧量的指标。
由上可见，药物可通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血。药物也可通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷；舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷；降低室壁肌张力；减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求。实际上，常用的抗心绞痛药正是通过对这两方面的影响，恢复氧的供需平衡而发挥治疗作用的。
一、硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯类药物有：硝酸甘油，硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯，其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯及吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。
可见，所有硝酸酯类化合物均为硝酸多元酯结构，具有高脂溶性，它们结构中的O-NO2是发挥疗效的关键部分。
硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）的基本作用是松弛平滑肌，但以松弛血管平滑肌的作用最为明显，现分述如下：
1．对血管的作用能舒张全身静脉和动脉，但舒张毛细血管后静脉（容量血管）远较舒张小动脉的作用为强。对较大的冠状动脉也有明显舒张作用，对毛细血管括约肌则作用较弱。对血管作用的总结果是：血液贮积于静脉及下肢血管，使静脉回心血量减少，降低前负荷、心室充盈度与室壁肌张力。治疗量的硝酸甘油使动脉收缩压约降1.3～2.0kPa(10～15mmHg)，舒张压不变，后负荷略降。它也能舒张头、面、颈、皮肤血管及肺血管。
2．对心脏的作用硝酸甘油对心脏无明显作用。对正常人及无心功能衰竭的冠心病患者，却使每搏及分钟输出量减少，心率不变或轻度加快；剂量加大，可致降压而反射性加快心率。心绞痛患者舌下含用硝酸甘油数分钟后，心脏负荷迅速减轻，表现为心室舒张末压下降，心室内径减少，外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心骨耗氧量明显减少。
硝酸甘油治疗心绞痛已有多年历史，对其作用机制的认识曾有反复，现看法如下：
1．硝酸甘油使容量血管扩张而降低前负荷，心室舒张末压力及容量也降低。在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及氧耗。
2．硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显。它对阻力血管的舒张作用微弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧而处于舒张状态。这样，非缺血区阻力就比缺血区为大，用药后将迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，而改善缺血区的血流供应。
3．硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配。已知心内膜下血管是由心外膜血管垂直穿过心肌延伸而来的，因此内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响，张力与压力增高时，内膜层血流量就减少。在心绞痛急性发作时，左心室舒张末压力增高，所以心内膜下区域缺血最为严重。硝酸甘油能降低左心室舒张末压，舒张心外膜血管及侧枝血管，使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，从而增加缺血区的血流量，放射微球法已证明硝酸甘油能增加心内膜下区的血液灌流量。用微型氧电极也测得给硝酸甘油后，心内膜层/心外膜层氧分压比值上升。
图24-1硝酸酯类（N）及β-受体阻断药（B）对缺血心脏及外周循环的作用
注：↑=增加，↓=降低，→=不变，↓↑=不定
图24－2 硝酸甘油对冠状动脉的作用部位示意图
最近研究证明，血管内皮细胞能释放扩血管物质EDRF（endothelium-derivedrelaxingfactor血管内皮舒张因子，即一氧化氮NO），它是由内皮细胞中的L-精氨酸-NO合成途径产生的，并从内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞，在其中它激活鸟苷酸环化酶（GC）增加细胞内cGMP的含量，从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶。促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝基扩管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管。硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的巯基还原成NO或-SNO（亚硝巯基）。此外，释出的NO还能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治疗。
硝酸甘油舌下含服易经口腔粘膜迅速吸收，2～5分钟出现作用，3～10分钟作用达峰值，维持20～30分钟，血浆t1/2约为3分钟，舌下含化的生物利用度为80%，也可经皮肤吸收而达到治疗效果。分布容积为0.35L/kg，在肝经有机硝酸酯还原酶脱硝酸而形成二硝酸或单硝酸盐而失效，最后与葡萄糖醛酸结合，从尿排出。
对各型心绞痛均有效，用药后能中止发作，也可预防发作。对急性心肌梗塞不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗塞面积缩小，但应限制用量，以免过度降压。
多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如短时的面颊部皮肤发红；而搏动性头痛则是脑膜血管舒张所引起；有进出现体位性低血压及晕厥；眼内血管扩张则可升高眼内压。剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性反使耗氧量增加而加重心绞痛发作。超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。
连续用药后可出现耐受性，停药1～2周后，耐受性可消失。耐受性的发生可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。为克服耐受可采用下列措施：调整给药次数和剂量，不宜频繁给药；采用最小剂量；采用间歇给药法，无论采用何种给药途径，如口服、舌下、静注或经皮肤，每天不用药的间歇期必须在8小时以上；补充含巯基的药物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等，可能阻止耐受性。
硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）的作用及作用机制与硝酸甘油相似而作用较弱，与硝酸甘油相比作用出现较慢、维持时间较久，经肝代谢后可得二个活性代谢产物，仍具有扩管及抗心绞痛作用。但剂量范围个体差异较大，不良反应较多。见表24-1。
表24-1硝酸酯类药物的比较
药物给药方法一次用量（mg）起效（min）持效（h）t1/2（min）给药次数（次/日）硝酸甘油
舌下口服
0.3～0.62.5
1～230
20～40分10
4.4-2
硝酸异山梨酯舌下口服
5～1010
15～3015～30
2～42～4
3
5-单硝酸异山梨酯（isosorbide-5-mononitrate）国内也开始生产。此外，尚有硝酸甘油贴剂（含5～10mg），用时贴在胸前或上臂皮肤缓慢吸收，宜夜间贴，贴皮肤的时间不超过8小时。
二、肾上腺素β受体阻断药β受体阻断药如普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔及选择性β1受体阻断药如阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等均可用于心绞痛，能使多数患者心绞痛发作次数减少，硝酸甘油用量减少，并增加运动耐量，改善缺血性心电图的变化。兹以普萘洛尔为例介绍如下：
心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量增高，更大程度地激动β受体，使心肌收缩性加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，因而加重了心肌缺血缺氧。普萘洛尔等β受体阻断药则能明显降低心肌耗氧量，也降低后负荷而缓解心绞痛。临床观察表明，用普萘洛尔后，对心率减慢和收缩性减弱较明显的患者，所获疗效最好。
普萘洛尔还能改善缺血区的供血，因用药后心肌耗氧量减少，非缺血区的血管阻力增高。促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。其次，β受体阻断药能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，这有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。普萘洛尔还能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。
普萘洛尔抑制心肌收缩性而增大心室容积（增加前负荷），延长射血时间，而相对增加心肌耗氧量、部分抵消其降低氧耗量的有利作用，但多数患者用药后心肌总耗氧量的降低的，见表24-2及图24-2。
治疗稳定及不稳定型心绞痛，可减少发作次数，对兼患高血压或心律失常者更为适用。对心肌梗塞也有效，能缩小梗塞范围。普萘洛尔不宜用于与冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛，因冠脉上的β受体被阻断后，α受体占优势，易致冠状动脉收缩。
普萘洛尔有效剂量的个体差异较大，一般宜从小量开始，以后每隔数日增加10～20mg，多数患者用量可达80～mg/日。久用停药时，应逐渐减量，否则会加剧心绞痛的发作，引起心肌梗塞或突然死亡，可能是长期用药后β受体数量增加（向上调节），而突然停药时对内源性儿茶酚胺的反应有所增强所致。长期应用后对血脂也有影响，本类药物禁用于血脂异常的患者。合用普萘洛尔和硝酸甘油可相互取长补短，如普萘洛尔可取消硝酸甘油所引起的反射性心率加快；硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所扩大的心室容积，而两药对耗氧量的降低却有协同作用，还可减少不良反应的发生。见表24-2。
表24－2 硝酸酯类、β受体阻断药及钙拮抗剂对心脏
氧供及氧需诸因素的影响
决定因素硝酸酯类β受体阻断药钙拮抗药室壁张力↓±↓心室容量↓↑±心室压力↓↓↓心脏体积↓↑±心率↑↓±收缩性↑↓±心内膜/心外膜血流比率↑↑↑侧枝血流↑→↑三、钙拮抗药抗心绞痛常用的钙拮抗药有硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，哌克昔林及普尼拉明（详见第二十一章）。
钙拮抗药通过阻断血管平滑肌电压依赖性钙通道，降低Ca2+内流而扩张冠状动脉和外周动脉，并能使心肌收缩性下降、心率减慢，减轻心脏负荷，从而降低心肌耗氧量。它们也因舒张冠状血管，增加冠状动脉流量而改善缺血区的供血供氧等。上述作用使它们具有“节能”效，且有保护心肌细胞免受缺血的伤害。
钙拮抗药对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛是为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛，但硝苯地平对不稳定型心绞痛的治疗有一定的局限性，因其有能引起心率加快而增加心肌缺血的危险。但维拉帕米和地尔硫
则不同，可直接作用于心脏，引起心率轻度减慢。钙拮抗药对急性心肌梗塞能促进侧枝循环，缩小梗塞面积。
β受体阻滞药与硝苯地平合用较为理想，与维拉帕米合用时应注意对心脏的抑制和致血压下降的作用。
四、其他抗心绞痛药吗多明（molsidomine）的作用与硝酸甘油相似，主要能降低心脏前、后负荷，降低心室壁肌张力，因而降低心肌耗氧量，也能舒张冠状动脉，改善心内膜下心肌的供血。临床用于各型心绞痛，作用时间较硝酸甘油为久，一次口服或舌下含化2mg，可维持疗效6～8小时，且不易产生耐受性，与硝酸甘油交替应用可克服耐受性的产生。
抗心绞痛药 制剂及用法硝酸甘油（nitroglycerin）0.3～0.6mg/次，舌下含化。
硝酸甘油贴剂（Transderm-Nitro5及10，在24h内分别可吸收5及10mg硝酸甘油）1次/日，贴皮肤时间不超过8h。
硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate，消心痛）5～10mg/次，舌下含化。
5单硝酸异山梨酯（isosorbide-5-mononitrate）20mg/次，2～3次/日，口服。
盐酸普萘洛尔（propranololhydrochloride）抗心绞痛：10mg/次，3次/日，可根据病情增减剂量。
硝苯地平（nifedipine,心痛定）10～20mg/次，3次/日，口服。
硝苯地平缓释片（nifedipineretard）20mg/次，1～2次/日。
第二十五章 抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化（atherosclerosis）是缺血性心脑血管病的病理基础。在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。因而，抗动脉粥样硬化药（antiatheroscleroticdrugs）的研究日益受到重视。动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。
第一节 调血脂药血脂以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。近年来证明HDL、apoA浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。
高脂蛋白血症可分为6型（见表25-1）
表25-1高脂蛋白血症的分型
分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品，加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。如血脂仍不正常，再用药物治疗。凡能使LDL、VLDL、TC（总胆固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。
胆汗酸结合树脂考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）和考来替泊（降胆宁，colestipol）都为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。
能明显降低血浆TC和LDL-c（LDL-胆固醇）浓度，轻度增高HDL浓度。本类药物口服不被消化道吸收，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，故能阻断胆汁酸的重吸收。由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶——7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需，树脂与胆汁酸络合，也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降，肝脏产生代偿性改变：一是肝细胞表面LDL受体数量增加，促进血浆中LDL向肝中转移，导致血浆LDL-c和TC浓度下降。另一改变是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（肝脏合成胆固醇限速酶）活性增加，使肝脏胆固醇合成增多。因此，本类药物与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强。
用于Ⅱa型高脂血症，4～7天生效，2周内达最大效应，使血浆LDL、胆固醇浓度明显降低。对纯合子（homozygous）家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效。
常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地*类药物吸收，它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。
烟酸烟酸（nicotinicacid）是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。
大剂量烟酸能使VLDL和TG浓度下降，1～4天生效，血浆TG浓度可下降20%～50%，作用程度与原VLDL水平有关。5～7天后，LDL-c也下降。与考来烯胺合用，降LDL-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解，抑制肝脏TG酯化等因素有关。本品能使细胞cAMP浓度升高，有抑制血小板和扩张血管作用，也可使HDL-c浓度增高。
口服后吸收迅速，服用1g，经30～60分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分。用量超过3g，以原形自尿中排出增加。
对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。
有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起，服药前30分服用阿司匹林mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功异常。
苯氧酸类氯贝特（氯贝丁酯，clofibrate）又名安妥明（atromid-s）是最早应用的苯氧酸（fibricacid）衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强*性低，有吉非贝齐（gemfibrozil），苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）等。
口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的LDL无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可下降15%。此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。
降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL减少，使交换减弱，胆固醇酯留于HDL中，使HDL升高。
口服吸收迅速而完全，数小时即达血药浓度高峰，水解后放出有活性的酸基，能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。
本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退*色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。
苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。
HMG-CoA还原酶抑制剂
HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA）还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取，有美伐他汀（mevastatin）、乐伐他汀（lovastatin）、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀（pravastatin）、塞伐他汀（simvastatin）。美伐他汀药效弱而不良反应多，未用于临床。
能明显降低血浆TC和LDL-c.患者每天服用本类药物10～40mg,血浆TC与LDL-c可下降20%～40%。如与胆汁酸结合树脂合用，作用更强，也使VLDL明显下降，对TG作用较弱，可使HDL-c上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，可解除对LDL受体基因抑制，使LDL受体合成增加，从而使血浆中LDL、IDL大量被摄入肝脏，使血浆LDL-c、IDL-c降低，由于肝脏胆固醇减少，使VLDL合成减少。降LDL-c作用以乐伐他汀最强，普伐他汀最弱。
乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后1.3～2.4小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分药物分布于肝脏，随胆汁排出。
对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。
本类药物不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障，临床应用尚未发现，但应注意。
表25-2常用调血脂药对血脂水平的影响
药物剂量（日）效应TCLDL-cTGHDL-c胆汁酸结合树脂24～30g↓20%↓20%～25%无或↑↑3%～5%烟酸4g↓25%↓25%↓20%～50%↑15%～30%吉非贝齐mg↓15%↓10%～15%↓20%～50%↑20%HMC-CoA还原酶抑制剂10～40mg↓15%～30%↓20%～40%↓10%～25%↑2%～12%第二节 抗氧化剂氧自由基可使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，可促进动脉粥样硬化形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化作用，部分动物实验表明的抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好防治效应。
普罗布考普罗布考（probucol,丙丁酚）是70年代创制的降血脂药。
口服能使病人血浆TC下降25%，LDL-c下降10%～15%，HDL-c降低30%，对VLDL、TG影响较少。细胞培养法证明普罗布考有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对LDL的氧化修饰。现知氧化修饰的LDL有细胞*性，能损伤血管内皮，进而促进血小板，白细胞粘附并分泌生长因子等物质，造成平滑肌细胞移行和过度生长。普罗布考能抑制动脉粥样硬化形成，并使病变消退。可缓解心绞痛，改善缺血性心电图，还能使纯合子家族性高胆固醇血症患者皮肤及肌腱的*色瘤明显缩小。
口服吸收差。用药后24小时达血药浓度高峰，1～3天出现最大效应。主要在分布于脂肪组织。血浆中以脂蛋白中最多。消除半衰期为23～47天。大部分经粪排出。
用于杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。与考来烯胺、烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂合用作用加强。
仅约10%病人有腹泻、腹胀、腹痛、恶心。偶有嗜酸白细胞增多、感觉异常、血管神经性水肿。个别患者心电图Q-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。
第三节 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸是指有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，也称多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids,PUFAs）。根据第一个不饱和键位置不同，可分n-6、n-3二大类。n-6PUFAs包括亚油酸（linoleicacid）、γ-亚麻油酸（γ-linolenicacid）主要含于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中，降脂作用较弱，临床应用疗效可疑。n-3PUFAs除α-亚麻油酸外，主要有二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）等长链PUFAs。含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。
人摄取长链PUFAs后，易结合到血浆磷脂、血细胞、血管壁及其他组织中，改变体内脂肪酸代谢。实验表明，口服EPA，DHA或富含EPA与DHA的鱼油，可使血浆TG、VLDL明显下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，全血粘度下降，红细胞可变性增加，出血时间略有延长。长期服用n-3PUFAs，能预防动脉粥样硬化斑块形成，并使斑块消退。n-3PUFAs也可使白细胞表面白三烯含量减少，血小板与血管内皮反应减弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生长因子的产生，可抑制移植血管增厚，有预防血管再造术后再梗阻作用。目前，国内外已有鱼油或纯EPA，DHA制品。
第四节 保护动脉内皮药在动脉粥硬化的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。机械、化学、细菌*素因素都可损伤血管内皮，改变其通透性，引起白细胞和血小板粘附，并释放各种活性因子，导致内皮进一步损伤，最终促使动脉粥样?
■［此处缺少一些内容］■
/日，饭后服。
吉非贝齐(gemfibrozil)胶囊剂，片剂，mg/次，2次/日。
苯扎贝特(benzafibrate,bezalip)片剂，mg/次，3次/日。
非诺贝特(fenofibrate)片剂，mg/次，3次/日，饭后服。
环丙贝特(ciprofibrate)片剂，开始mg/次，可增至mg/次，1次/日。
乐伐他汀(lovastatin)片剂，20～40mg/次，1次/日，晚餐时服，必要时4周内可增至80mg/次，1次/日。
普伐他汀(pravastatin)片剂，5～10mg/次，2次/日。
塞伐他汀(simvastatin)片剂，10mg/次，1次/日。
普罗布考(probucol)片剂，～mg/次，2次/日。
多烯康胶丸(mg，含EPA、DHAmg)，5～7丸/次，3次/日。
硫酸软骨素A(chondroitinesulfateA)片剂，mg/次，3次/日。注射剂，40mg/次，2次/日，肌内注射。
第二十六章 抗高血压药抗高血压药（antihypertensive）用于治疗高血压。世界卫生组织建议高血压诊断标准为成人血压超过21.3/12.6kPa(/95mmHg)者。按发病它又分为原发性高血压及继发性高血压。原发性高血压，约占90%，继发性高血压，约占5%～10%，其血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。原发性高血压是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致，其病因因虽未阐明，但它的药物治疗在近几十年中有显着进展，合理应用抗高血压药物，确能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发症，包括心衰、猝死等，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。多数高血压患者最终需长期服药以控制症状。若能配合非药物治疗，如低盐饮食，减少饮酒，控制体重，改变生活方式等，当可取得更好的效果。
第一节 抗高血压药物的分类血压的生理调节极为复杂，在众多的神经体液调节机制中，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及内皮素系统起着重要作用，许多抗高血压药物往往通过影响这些系统而发挥降压效应。
根据药物在血压调节系统中的主要影响及部位，可将抗高血压药物分成以下几类：
（一）主要影响血容量的抗高血压药，利尿药。
（二）β受体阻断药，普萘洛尔等。
（三）钙拮抗药，硝苯地平等。
（四）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂，即影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药、卡托普利等。
（五）交感神经抑制药
1．主要作用于中枢咪唑啉受体部位的抗高血压药，可乐定等。
2．神经节阻断药，美加明等。
3．抗去甲肾上腺素能神经末梢药，利血平，胍乙啶等。
4．肾上腺素能受体阻断药，α受体阻断药，哌唑嗪；α和β受体阻断药，拉贝洛尔。
（六）作用于血管平滑肌的抗高血压药，肼屈嗪等。
第二节 常用抗高血压药一、主要影响血容量的抗高血压药利尿药是治疗高血压的常用药，要单独治疗轻度高血压，也常与其他降压药合用以治疗中、重度高血压。一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压仍可持续降低，其可能机制如下：①因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+量减少。②降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性。③诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。
摄入大量NaCl能对抗利尿药的降压作用，限制NaCl摄入则能增强其降压作用，说明排Na+是利尿药降压的重要原因。
临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主，但长期应用常致不良反应如：降低血钾、钠、镁，增加血中总胆固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇含量，增加尿酸及血浆肾素活性。大剂量噻嗪类利尿药还可加剧脂血症，降低糖耐量等。但使用低剂量的双氢氯噻嗪，则可避免代谢方面的副作用，其他如呋噻米、氨苯蝶啶等也可应用。
一般情况下，高效利尿药不作为轻症高血压的一线药，而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者，因其不降低肾血流，并有较强的利Na+作用。
二、β受体阻断药β受体阻断药均有良好的抗高血压作用，现以普萘洛尔为例介绍如下：
用普萘洛尔数天后，收缩压可下降15%～20%，舒张压下降10%～15%，合用利尿药降压作用更显着。静脉注射普萘洛尔后可使心率减慢，心输出量减少，但血压仅略降或不降，这是压力感受器反射使外周阻力增高的结果。
有少数人，使用β阻断药后，总外周阻力增高，推测是激活了血管的α受体，故外周血管有病者，禁用本药。
普萘洛尔降低血压是其β受体阻断作用所继发的，对其进一步机制有以下几种看法。
1．减少心输出量 普萘洛尔阻断心β1受体，抑制心肌收缩性并减慢心率，使心输出量减少，因而降低血压。给药后这一作用出现迅速，而降压作用出现较慢。
2．抑制肾素分泌 肾交感神经通过β1受体促使邻球器分泌并释放肾素，普萘洛尔能抑制之，从而降低血压。具有强内在活性的吲哚洛尔在降压时，并不影响血浆肾素活性。
3．降低外周交感神经活性 普萘洛尔也能阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体，抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放。
4．中枢降压作用 已知下丘脑、延髓等部位有β受体，中枢给予微量普萘洛尔能降低血压，同量静脉注射却无效。与之相反的证据是，不能进入中枢的β阻断药，却有降压作用。因此中枢β受体在血压调节中的意义，尚待阐明。
β受体阻断药的作用机制较为复杂，可能在某种病情发展中某一机制起主导作用，而在另种病情过程中，另一机制占主要地位。
β受体阻断药已广泛用于治疗高血压，对轻、中度高血压有效，对高血压伴心绞痛者还可减少发作。此外，对伴有心输出量及肾素活性偏高者，对伴脑血管病变者疗效也较好。普萘洛尔的用量个体差异较大，一般宜从小量开始，以后逐渐递增，但每日用量以不超过mg为宜。在β受体阻断药中，选择性β1受体阻断药美托洛尔（metoprolol），阿替洛尔（atenolol）的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾患者相对安全些。
三、钙拮抗药钙拮抗药能抑制细胞外Ca2+的内流，能松弛平滑肌、舒张血管，使血压下降。降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变（详见二十一章）。
硝苯地平硝苯地平（nifedipine）对轻、中、重度高血压者均有降压作用，但对正常血压者则无降压效。口服30～60分钟见效，持效3小时，t1/2约3～4小时。在离体血管实验中，它能明显抑制高钾去极化所致的收缩反应，对去甲肾上腺素所致的收缩反应则抑制较弱，但对自发性高血压大鼠的血管标本，由去甲肾上腺素所引起的收缩反应却有明显的抑制作用，这似能说明硝苯地平对血压正常者无降压作用的理由，此外，也可抑制内皮素诱导的肾血管的收缩。
硝苯地平降压时伴有反射性心率加快和心搏出量增加，也增高血浆肾素活性，合用β受体阻断药可免此反应而增其降压作用。
临床用于治疗轻、中、重度高血压，可单用或与利尿药、β阻断药合用。
常见不良反应有头痛、脸部潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等。其引起踝部水肿为毛细血管前血管扩张而不是水钠潴留所致。
同类药物维拉帕米、地尔硫
、尼群地平、尼莫地平等也用于治疗高血压，并取得良好的效果。其中有钙拮抗药尚有“利尿作用”，能抑制肾小管细胞对Na+的再吸收，能选择性扩张肾入球小动脉，增加肾小球滤过率。
粉防已碱粉防已碱（tetrandrine）是中药粉防已根中所含的生物碱，对自发性高血压大鼠及高血压患者均有明显的降压作用，为其钙拮抗作用所致，已证明它能抑制T及L型钙通道。一般口服给药，对重度高血压及高血压危象者可静脉注射。
本药无严重不良反应，少数患者有轻度恶心及上腹部不适等。
四、影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药——血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节及高血压发病中都有重要影响。
近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI），如卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），赖诺普利（lysinopril）及培哚普利（perindopril）等。它们能有效地降低血压，对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效。
现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA，局部有相关基因表达，故提出在组织中存在独立的RAAS（系由局部合成），该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能，甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）可增加血管的收缩性能，并促进去甲肾上腺素的释放，而导致血管收缩，血压上升，实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖，增加蛋白质合成及细胞体积。
ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。
ACEI能使血管舒张，血压下降，其作用机制如下：
1．抑制循环中RAAS
ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用，对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。
2．抑制局部组织中RAAS
组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）与药物的结合较持久，因此对酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关，药物与ACE的结合方式见图26-1，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn2+结合，终使酶失去活性。
3．减少缓激肽的降解 当ACE（即激肽酶Ⅱ）受到药物抑制时，组织内缓激肽（bradykinin,BK）降解减少，局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，它作用于内皮的β2-受体而引起EDHF（血管内皮超极化因子）及NO的释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外，BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促进前列腺素的合成而增加扩血管效应，见图26-2。
图26－1 卡托普利与酶的活性部位结合图
图26-2ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响
ACEI与其他降压药相比，具有以下特点：
1.适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ对交感神经传递的易化作用所致。
2．长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性，如卡托普利既能有效降压，又能增加机体对胰岛素的敏感性。
3．可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，可发挥直接及间接的心脏保护作用。
4．能改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。
见表26-1
表26-1
参数卡托普利依那普利前体药否是活性代谢产物/依那普利拉生物利用度（%）血浆蛋白结合率（%）t1/2（h）维持时间（h）3～～24消除途径肾肾12.5-50mg10-40剂量2～3次/日1～2次/日治疗原发性及肾性高血压能使血压降低15%～25%，对中、重度高血压合用利尿药、可加强降压效、降低不良反应。
虽不良反应发生率较低，但也不是绝对安全的，主要不良反应有低血压（2%），见于开始剂量过大时，应小量开始试用。高血钾、血管神经性水肿。肾功能受损，对肾血管狭窄者更甚。咳嗽，为刺激性干咳，可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发等。补充Zn2+可望克服。
合用利尿药可增强降压效，并减少Zn2+的排泄；吲哚美辛可减弱卡托普利的降压效，此与吲哚美辛抑制前列腺素的合成有关；与地高辛合用，可增高地高辛的血浆浓度等。
五、交感神经抑制药（一）主要作用于中枢部位的抗高血压药可乐定可乐定（clonidine,可乐宁）为咪唑类衍化物。
麻醉动物静脉注射可乐定后，先见血压短暂升高，随见血压持久下降，伴有心率减慢、心输出量减少。升压是可乐定激动外周血管α受体所致，随后的降压则与中枢作用有关。口服给药仅见降压而无升压效，继续服用后，外周血管阻力逐渐降低，肾血管阻力也降低，但并不显着影响肾血流量及肾小球滤过率。
可乐定的降压作用中等偏强。它还能抑制胃肠道的分泌和运动，因此适用于兼患溃疡病的高血压患者。
可乐定对中枢神经系统还有镇静作用，减少自发性活动，并显著延长巴比妥类的催眠时间。
动物实验证明微量可乐定注入椎动脉或小脑延髓池均可引起降压，但同等量作静脉注射却并不降压，据此推测，引起降压作用的部位在中枢。通过分层切除脑组织，提示可乐定作用于延髓并降低外周交感神经功能而降压。晚近已证明可乐定引起血压下降的机制是激动了延髓腹外侧嘴部（rostralportionoftheventrolateralmedulla）的Ⅰ1-咪唑啉受体（Ⅰ1-imidazolinereceptor）,降低外周交感张力致血压下降。而其激动中枢α2受体则是其引起镇静等副作用的原因。
此外，从动物脑中已提得内源性可乐定样物质，该物质作用于延髓腹外侧发挥类似可乐定样的作用。另有研究证明，可乐定降压涉及到内源性阿片肽的释放。且可乐定具有镇痛效，此效可被阿片拮抗剂-纳洛酮所拮抗。可乐定也激动外周交感神经突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少去甲肾上腺素的释放。可见其降压机制复杂。
可乐定口服吸收良好，生物利用度约75%，口服半小时后起效，2～4小时作用达高峰，持续6～8小时。在体内分布均匀，也易透过血脑屏障。t1/2为7.4～13小时。约50%在肝代谢，使结构中的咪唑环裂解，苯环被羟化。余者以原形随尿排出。
可乐定可治疗中度高血压，常于其他药无效时应用。此外，可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒*药。
常见不良反应有口干，为其作用于胆碱能神经末梢上的α2受体，减少Ach的释放和过量唾液的分泌所致。久用使水、钠潴留，是降压后肾小球滤过率减少的结果。合用利尿药可克服。此外还有镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等，停药后能自行消失，少数患者在突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象。如心悸、出汗、血压突然升高等，可能是久用后突触前膜α2受体敏感性降低，负反馈减弱，去甲肾上腺素释放过多所致。再用可乐定或用α受体阻断药酚妥拉明能取消之。
甲基多巴甲基多巴（methyldopa）的降压作用与可乐定相似，属中等偏强，降压时也伴有心率减慢，心输出量减少，外周血管阻力明显降低。治疗中度高血压，适用于肾功能不良的高血压患者。
（二）抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平是印度萝芙木所含的一种生物碱，国产萝芙木所含总生物碱的制剂称降压灵。该药降压作用弱，不良反应较多，现已少用。作用较强的胍乙啶也因不良反应多而少用。
（三）肾上腺素受体阻断药α受体阻断药
哌唑嗪哌唑嗪（prazosin）是人工合成的喹唑啉类衍生物。
哌唑嗪能选择性地阻断突触后膜α1受体，能竞争性拮抗激动剂苯福林收缩血管升高血压的作用。能舒张静脉及小动脉，发挥中等偏强的降压作用。它与酚妥拉明不同，降压时并不加快心率，也少增加收缩力及血浆肾素活性，也能增加血中高密度脂蛋白（HDL）是浓度，减轻冠脉病变。
该药口服易吸收，2小时内血浓达峰值，生物利用度为60%，t1/2为2.5～4小时。但口服后降压作用可持续10小时，与血浆蛋白结合率达97%，在肝中广泛代谢，首关消除显著。
适用于各型高血压，单用治疗轻、中度高血压，重度高血压合用β受体阻断药及利尿药可增强降压效。
不良反应有眩晕、疲乏、虚弱等，首次给药可致严重的体位性低血压，晕厥、心悸等，称“首剂现象”，在直立体位，饥饿、低盐时较易发生。将首次用减为0.5mg，并在临睡前服用，使可避免发生。
其他α1受体阻断药酮色林（凯他舍林ketanserin）兼有抗5-羟色胺S1受体的作用，也可有效地治疗高血压
α、β受体阻断药
拉贝洛尔拉贝洛尔（labetalol）对α、β受体均有竞争性拮抗作用，其中，阻断β1、β2受体的作用程度相似，对α1受体作用较弱，对α2受体则无效，故负反馈调节仍然存在，用药后不引起心率加快作用。
本药降压作用温和，适用于治疗各型高血压，无严重不良反应，对梗塞早期，通过其降低心肌壁张力而产生有益的作用。静脉注射可治疗高血压危象。
六、作用于血管平滑肌的抗高血压药直接作用于血管平滑肌的抗高血压药肼屈嗪等，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。与其他类降压药不同的是，本类药物不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压及阳萎等。久用后，其神经内分泌及植物神经的反射作用能抵消药物的降压作用（图26-3），从图可见最重要的反射变化是：①激活交感神经，致心输出量和心率增加而抵消降压作用，其增加心肌耗氧量的作用，对有严重冠状动脉功能不全或心脏储备力差者则易诱发心绞痛。②增强血浆肾素活性，肾素血症可增强交感活性导致循环中血管紧张素量增加而使血压上升，以上缺点必须合用利尿药及β受体阻断药加以纠正。
图26-3久用扩血管药后其神经内分泌及植物神经的反射作用
直接作用于血管平滑肌的扩血管药可能作用于血管平滑肌细胞的兴奋——收缩偶联过程的不同部位，干予Ca2+的内流及Ca2+自胞内储库的释放，降低胞内游离Ca2+及其与平滑肌收缩蛋白的相互作用等。现知某些扩血管药可增加血管平滑肌的cGMP浓度，有的则通过开放钾通道使胞膜超极化而发挥作用。
肼屈嗪肼屈嗪（hydralazine,肼苯哒嗪），为扩张小动脉的口服有效的降压药，对肾、冠状动脉及内脏血管的扩张作用大于对骨骼肌血管。适用于中度高血压，常与其他降压药合用。
口服吸收好，约65%～90%，给药1小时作用达峰值，维持约6小时。其不良反应有头痛、鼻充血、心悸、腹泻等。较严重时表现为心肌缺血和心衰。高剂量使用时可引起全身性红斑性狼疮样综合征，用量mg/日，或更大，其发生率可达10%～20%，可见与剂量有关。将剂量降至mg/日，上述反应少见。本经极少单用。
米诺地尔米诺地尔（minoxidil，长压定），为作用强大的小动脉扩张药，口服吸收完全，能较持久地贮存于小动脉平滑肌中。其不良反应有水、钠潴留，心悸及多毛症，促进毛发生长可能与皮肤及毛发滤泡的血流增多有关。近证明本药激活了调节毛发杆蛋白的特殊基因而促进毛发杆的生长和成熟，故此药可作为治疗（男性）脱发药。
二氮嗪二氮嗪（diazoxide，氯苯甲噻嗪），直接舒张血管平滑肌而降压，和米诺地尔一样，其降压机制部分是通过激活平滑肌细胞的IK(ATP)（ATP）所中介的钾通道，促进钾外流，使胞膜超极化，Ca2+通道失活，Ca2+内流减少。
临床上主要作静脉注射用，用于高血压危象及高血压脑病。不作长期用药。因此不良反应少见。如连用几天后，就应检测血糖水平。因本药可至高血糖症，此为药物激活了胰岛β细胞膜的IK（ATP），降低胰岛素释放所致。
钾通道开放剂吡那地尔（pinacidil），莱马卡林（lemakalim）为一类新型抗高血压药物，它们激活血管平滑肌细胞膜的IK(ATP)而发挥降压作用。
硝普钠硝普钠（sodiumnitroprusside）又称亚硝基铁氰化钠（Na2Fe(CN)6NO·2H2O），属硝基扩张血管药，口服不吸收，需静脉滴注给药，起效快，约1分钟，停药5分钟内血压回升。其作用机制相似于硝酸酯类，能增加血管平滑肌细胞内cGMP水平而扩张血管。
用于高血压危象，特别对伴有急性心肌梗塞者或左室功能衰竭的严重高血压患者，治疗高血压危象一般按3μg/kg/分滴注，通过调整滴注速度来维持血压于所需水平。
由于该药能扩张动、静脉、降低前、后负荷而改善心功能，用于难治性心衰。
该药遇光易破坏，故滴注的药液应新鲜配制和避光。
不良反应有呕吐、出汗、头痛、心悸，均是过度降压所引起。本药*性较你，在体内产生的CN-,在肝中被转化成SCN-，后者基本无*，经肾排泄。但连用数日后，SCN-在体内蓄积，其浓度超过20mg/ml时，可致中*，因此宜监护SCN-的浓度。
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第三节 抗高血压药物的应用原则目前主张采用个体化治疗方案，其理论根据是：高血压的治疗目的不仅限于控制血压于正常水平，且应扩延为减少致死性及非致死性并发症，即药物也应能防止或逆转其他病理生理过程以延缓病程发展，最终延长患者生命。而高血压的生理病理过程却有很大个体差异。此外，个体化治疗还可照顾到相关的副作用，现分述如下：
1．
根据高血压程度的不同，可参考图26-4。选用药物。
图26-4高血压药物治疗
由图可见，对于轻、中度高血压患者，首选单药治疗，用Ⅰ或Ⅱ均可。用药后如血压仍大于18.7/12.0kPa(/90mmHg)者，则二联用药，一般选Ⅰ+Ⅱ，或Ⅱ+Ⅲ，常用利尿药以抗水钠潴留；β受体阻断药与Ⅲ类药合用，可阻反射性肾素释放；ACEI可阻利尿药对RAAS的激活。若仍无效，则三联用药：如Ⅰ+Ⅱ+Ⅱ，或Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ，即利尿药加β受体阻断药加扩管药（肼屈嗪、α1受体阻断药、钙拮抗药）；或利尿药加钙拮抗药加咪唑啉受体激动药；或ACEI加袢利尿药加钙拮抗药；或利尿药加米诺地尔加β-受体阻断药均可。
必须指出现有抗高血压药物长期单独使用后常会失效，如加大剂量又易引起不良反应而难以继续应用，所以临床实践中常采用联合用药，以增强疗效及减少不良反应的发生。
2．高血压危象及脑病时药物的选用
宜静脉给药以迅速降低血压，可选用硝普钠、二氮嗪、粉防已碱，也可用高效以利尿药如呋噻米等，但应注意不可降压过快，以免造成重要器官灌流不足等。
3．根据并发症选用药物
高血压合并心功能不全、心扩大者，宜用利尿药、卡托普利、哌唑嗪等，不宜用β受体阻断药。
高血压合并肾功能不良者，宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴。
高血压合并窦性心动过速，年龄在50岁以下者，宜用β受体阻断药。
高血压合并消化性溃疡者，宜用可乐定，不用利血平。高血压合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾患者，不用β受体阻断药。高血压伴有潜在性糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类利尿药。高血压伴有精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴。有关各种并发症的选药原则见表。
表26-2高血压并发其他病症时的选药
利尿剂β受体阻断药α受体阻断药钙拮抗药ACEI老年人+++/-+++冠心病+/-++++++心衰++-+-++脑血管病++++++肾功能不全+++/-+++++※糖尿病--+++++血脂异常--++++哮喘+-+++外周血管病+-++++注：+适宜；+/-一般不用；-禁忌；※隐匿性肾血管病慎用
4．个体化治疗是90年代治疗高血压的特点，主要应根据患者的年龄、性别、种族、同时患有的疾病和接受的治疗等，使治疗个体化，要使患者得到最佳的抗高血压治疗，要防止动脉粥样梗化，控制其他危险因子（如高脂血症、糖尿病、吸烟等），逆转靶器官的损伤，维持和改善患者的生活质量，降低心血管的发病率及死亡率等。
药物治疗时的剂量个体化也是比较重要的，因不同患者或同一患者在不同病程时期，所需剂量不同。如可乐定、普萘洛尔，肼屈嗪等药物的治疗量可相差数倍，所以也应根据“最好疗效最少不良反应”的原则，选择每一患者的最佳剂量。
抗高血压药 制剂及用法盐酸可乐定（clonidinehydrochloride）0.～0.15mg/次，3次/日，口服，根据病情可适当逐渐增加剂量。0.15～0.3mg/次，肌内注射或静脉注射，必要时6小时重复一次。
盐酸哌唑嗪（prazosinhydrochloride）1mg/次，3次/日，口服。
盐酸普萘洛尔（propranololhydrochloride）10～20mg/次，3～4次/日，口服,以后每周增加剂量10～20mg，每日剂量有用至mg者。
盐酸肼屈嗪（hydralazinehydrochloride）10～25mg/次，3次/日，口服。
二氮嗪（diazoxide）mg快速静脉注射，溶液碱性极强，避免漏至血管外。
米诺地尔（minoxidil）2.5mg/次，2次/日，口服，逐渐增至5～10mg/次，2次/日。
硝普钠（sodiumnitroprusside）50mg临用时以5%葡萄糖溶液2～3ml溶解后再用同一溶液ml稀释缓慢静脉滴注（容器避光），速度每分钟不超过3μg/kg。配制时间超过4小时的溶液不宜使用。
氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）12.5～25mg/次，2次/日，口服，见效后酌减，给维持量。
粉防已碱（tetrandrine）mg/次，3次/日，口服，～mg/次，2次/日，静脉注射。
硝苯地平（nifedipine）5～10mg/次，3次/日，舌下含化。
卡托普利（captopril）开始12.5～25mg/次，口服，渐增至50mg/次，2～3次/日，每日最大剂量为mg。
依那普利（enalapril）开始2.5～5mg，口服，渐增至5～40mg，分1～2次服用。
第二十七章 利尿药及脱水药第一节 利尿药利尿药（diuretics）是作用于肾，增加电解质及水排泄、使尿量增多的药物。临床应用很广。常用的利尿药按它们的效应力分类如下：
1．高效利尿药有呋塞米、依他尼酸及布美他尼等。
2．中效利尿药包括噻嗪类利尿药及氯酞酮等。
3．低效利尿药包括留钾利尿药如螺内酯，氨苯蝶啶、阿米洛利。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。
为了正确理解各类利尿药的作用及其机制，合理使用利尿药，将先介绍与利尿药有关的肾泌尿生理并分析各类利尿药的作用部位。
一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的，现分述如下：
（一）肾小球血液流经肾小球、除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。原尿量的多少决定于有效滤过压。凡能增加有效滤过压的药物当可利尿。如氨茶碱，通过增加心肌收缩性，增加肾血流量及小球滤过率而利尿。但其利尿作用极弱，一般不作利尿用。正常人每日能形成升原尿，但进入输尿管的终尿每日仅1～2升，可见约99%的原尿在肾小管被再吸收，它是影响终尿量的主要因素。目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。
（二）肾小管1．近曲小管此段再吸收Na+约占原尿Na+量的60%～65%，原尿中约有90%的NaHCO3及部分NaCl在此段被再吸收。
Na+在近曲小管的转运可分成二相，Na+通过腔膜侧进入胞内；再通过基底膜离开细胞，后者由钠泵（K+、Na+、-ATPase）所驱动，此外，Na+在近端管可通过Na+-H+反向转运系统（antiporter）与H+按1：1进行交换而进入细胞内。H+由小管细胞分泌到小管液中，并将小管液中的Na+换回到细胞内。H+的产生来自H2O与CO2所生成的H2CO3，这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解离成H+和HCO3-，H+将Na+换入细胞内，然后由Na+泵将Na+送至组织间液。
若H+的生成减少，则Na+-H+交换减少，致使Na+的再吸收减少而引起利尿。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide,diamox）能使H+的生成减少而发挥利尿作用。但作用弱，易致代谢性酸血症，故现少用。
目前尚无高效的作用于近曲小管的利尿药，原因是药物抑制了近曲小管Na+的再吸收后，使近曲小管腔内原尿增多，小管有所扩张，原尿吸收面积增大，尿流速度减慢而停留时间延长，从而近曲小管本身出现代偿性再吸收，同时近曲小管以下各段肾小管也出现代偿性再吸收增多现象。
2.髓袢升枝粗段的髓质和皮质部髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也是高效利尿药的重要作用部位，此段再吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜侧K+-Na+-2Cl-共同转运（co-transport）系统所控。该转运系统可将2个Cl-，一个Na+和一个K+同向转运到细胞内，其驱动力来自间液侧K+、Na+-ATP酶对胞内Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自Na+浓度差的势能，进入胞内的Cl-，通过间液侧离开细胞，K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再循环。
图27－1 比较三类（四个药）重要利尿药的作用部位（在肾单位用黑色标记）、作用强度、作用持续时间以及不同电解质自尿中的排出量
当原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水（freewater,CH2O），这就是肾对尿液的稀释功能。同时NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。这样，当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收，这就是肾对尿液的浓缩功能。
图27-2髓袢升枝粗段细胞的Na+、K+、2Cl-共同转运系统
P=Na+-K+-ATP酶
实线──代表主动转运或次级主动转运
虚线┄┄代表被动弥散
综上所述，如当髓袢升枝粗段髓质和皮质部对NaCl的再吸收被抑制时，一方面肾的稀释功能降低（净水，即非渗透压所吸引的水生成减少）；另一方面肾的浓缩功能也降低（净水再吸收减少），排出大量渗透压较正常尿为低的尿液，就能引起强大的利尿作用。高效利尿药呋塞米等，可抑制升枝粗段髓质和皮质部对氯化钠的再吸收，使肾的稀释功能降低，净水生成减少，同时又使肾的浓缩功能降低。中效噻嗪类利尿药等，抑制髓袢升枝粗段皮质部（远曲小管开始部分）对NaCl的再吸收，使肾的稀释功能降低，但不影响肾的浓缩功能。
3.远曲小管及集合管此段再吸收原尿Na+约5%～10%，其再吸收方式除继续进行Na+-H+交换外，同时也有Na+-K+交换过程，这是在醛固酮调节下进行的。醛固酮有三个作用：增加渗透酶蛋白（permeaseproteins）的合成而增强腔膜侧Na+的内流；兴奋间液侧的K+-Na+-ATP酶；促进细胞的生物氧化过程以提供ATP，为Na+泵活动供能，通过这些作用增加远曲小管、集合管对Na+的再吸收并分泌K+。如能抗醛固酮的调节功能或直接抑制K+-Na+交换，就会造成排Na+留K+而致利尿。螺内酯、氨苯蝶啶等药作用于此部位，它们又称留钾利尿药。
了解利尿药的作用部位，有助于理解各类利尿药效应力的高低，因后者是作用部位对Na+的再吸收能力所决定的。当然，实际用药效果还受药物用量、肾血流及血容量等因素的限制。
某种利尿药对电解质的排泄也与该药的作用部位有关，人体主要电解质是Na+、K+、Cl-、HCO3-，现有的各种利尿药都是排钠利尿药，用药后Na+和Cl-的排泄都是增加的，其排泄量的多少与利尿效应力一致，对钾的排泄，除留钾利尿药外，其他利尿药都能促进钾排泄。因它们不抑制远曲小管的K+-Na+交换，而且由于它们在远曲小管以上各段减少了Na+的再吸收，使到达远曲小管的尿液中含有较多的Na+，因而K+-Na+交换有所增加，另一方面由于利尿药降低血容量而激活肾压力感受器及肾交感神经而促进肾素的释放，其结果是使醛固酮分泌增加，因而促进K+-Na+交换而导致K+外排增多。故应用这些利尿药时应注意补K+。排HCO3-最多的利尿药为乙酰唑胺。噻嗪类利尿药也可使HCO3-的排泄略有增加，见表27-1。
表27-1常用利尿药对电解质排泄及排钠力比较
药物尿电解质的排泄排钠力（滤过Na+量%）主要作用部位
机 制Na+K+Cl-HCO3-呋塞米依他尼酸
布美他尼
++++++++0～23髓袢升枝粗段髓质和皮质部抑制Na+、K+、2Cl-共同转运
系统
噻嗪类氯酞酮
++++++～8髓袢升粗段皮质部（远曲小管开始部位）抑制NaCl再吸收螺内酯氨苯蝶啶
阿米洛利
乙酰唑胺
++
-++
+0
0+++
～2～4
远曲小管及集合管近曲小管
竞争Ald受体阻Na+通道，抑制
NaCl再吸收
↓胞内H+形成
二、常用的利尿药（一）高效利尿药有呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸），依他尼酸（etacrynicacid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）。它们的化学结构如下：
以上三药的药理特性相似，它们作用于髓袢升枝粗段，能特异性地与Cl-竞争Na+-K+-2Cl-共同转运系统的Cl-结合部位，抑制NaCl再吸收而发挥强大的利尿作用。
三药使肾小管对Na+的再吸收由原来的99.4%下降为70%～80%。在水与电解质平衡保持于正常水平时，持续给予大剂量呋塞米可使成人24小时内排尿50～60升。静注呋塞米可增加肾血流30%，并见前列腺素E（PGE）量增加，它在内源性肾功能受损的情况下可发挥保护作用，对急性肾功能衰竭有利。
高效利尿药可使小管液中Na+、Cl-浓度，尤其是Cl-的浓度显著增高，因而降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量近于等渗的尿液。同时也增加Ca2+、Mg2+的排泄。Cl-的排出量往往超过Na+，故可出现低氯碱血症。
布美他尼也有磺胺基团，但效价较呋塞米高，量效曲线提示，0.mg的布美他尼相当于11.5mg的呋塞米，通常单次口服0.5mg布美他尼相当于28.7mg呋塞米。
高效利尿药口服30分钟内、静注5分钟后生效，2小时作用达峰值，维持6～8小时。布美他尼与呋塞米，二者的表现分布容积约为0.15L/kg，血浆蛋白结合率约95%，然布美他尼的生物利用度是呋塞米的二倍。可能是由于所需剂量较低而吸收更完全之故。它们都经肾小球滤过，并通过近曲小管有机酸转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。
1．水与电解质紊乱常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症等。低血钾症的症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。长期应用还可引起低血镁、K+和Mg2+之间的内在关系已明确，当低血K+与低血Mg2+同时存在时，如不纠正低血Mg2+，即使补充K+也不易纠正低血钾。
2．高尿酸血症和高氮质血症前者主要由利尿后血容量降低、胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管的再吸收增加所致。另一原因是利尿药和尿酸经有机酸分泌途径排出时相互竞争，长期用药时多数病人可出现高尿酸血症，但临床痛风的发生率较低。
3．胃肠道反应表现为恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。
4．耳*性呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，依他尼酸最易引起，且可发生永久性耳聋。组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na+、Cl-浓度的升高等可能与耳*有关，耳*性主要发生在肾衰者使用高剂量利尿药时。布美他尼的耳*性最小，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。
氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳*作用，应避免合用。非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的*性。
（二）中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类（thiazides）利尿药有共同的基本结构，是由杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（-SO2NH2）组成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基团而得。
化学结构上的微小改变就能改善药物的吸收，增强利尿强度，同时减轻对碳酸酐酶的抑制等，按等效剂量比，本类药物中各个利尿药的效价强度可相差达千倍，从弱到强的顺序依次为：氯噻嗪（chlorothiazide）氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）氢氟噻嗪（hydroflumethiazide）苄氟噻嗪（bendroflumethiazide）环戊噻嗪（cyclopenthiazide）。但噻嗪类药物的效能相同，所以有效剂量的大小在各药的实际应用中并无重要意义。氯酞酮（chlortalidon）无噻嗪环结构，但其药理作用相似，故在此一并介绍。
表27-2噻嗪类利尿药及氯酞酮的化学结构
1．利尿作用噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗段皮质部（远曲小管开始部位）抑制NaCl的再吸收，此段排Na+量达原尿Na+的10%～15%，尿中除含较多的Cl-及Na+外，还含K+。长期服用可致低血钾、低血镁。本类药物具有碘酰胺基的结构，对碳酸酐酶有轻度抑制作用，所以也略增加HCO3-的排泄。
2．抗尿崩症作用噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量，主要用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。其机制与噻嗪类对磷酸二酯酶的抑制作用有关，因此增加远曲小管及集合管细胞内cAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。同时因增加NaCl的排出、造成负盐平衡，导致血浆渗透压的降低，减轻口渴感和减少饮水量，也使胞外容量减少和导致尿量减少。
3．降压作用它们是重要的抗高血压药物，详见抗高血压药章。
口服吸收良好，除氯噻嗪吸收率只有30%～35%外，其他噻嗪类药因脂溶性高，吸收率都在80%以上。它们在体内不被代谢，主要通过肾小球滤过及近曲小管分泌而排泄，少量由胆汁排泄。其中氢氯噻嗪的生物利用度约为70%，有较大的Vd,t1/2为8～10小时。本类药物可通过胎盘进入乳汁。
1．电解质紊乱如低血钾、低血镁、低氯碱血症等。
2．潴留现象如高尿酸血症、高钙血症，主要是药物减少细胞外液容量，增加近曲小管对尿酸的再吸收所致，痛风者慎用。
3．代谢性变化与剂量有关，可致高血糖、高脂血症。致肾素、醛固酮的过度分泌。对血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-cho）量增加，同时伴有高密度脂蛋白（HDL）的减少，有报道同时应用β受体阻断药可防止利尿药引起的LDL-cho的升高。还可降低糖耐量，使血糖升高，可能是抑制了胰岛素的分泌或抑制肝PDE，因此使cAMP中介的糖原分解作用加强，糖尿病者慎用。
4．高敏反应如发热、皮疹、过敏反应。
5．其他可增高血尿素氮，加重肾功能不良。无尿及对磺胺过敏者禁用本类药物。
（三）低效利尿药包括留钾利尿药及乙酰唑胺。
螺内酯螺内酯（spironolactone）又名安体舒通（antisterone），化构与醛固酮相似，具有抗醛固酮作用，已知醛固酮从肾上腺皮质释放后，能进入远曲小管细胞，并与胞浆同受体结合成醛固酮-受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异mRNA的形成，后者促进一种能调控管腔膜对Na+、K+通透性的蛋白质的合成等。螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和钾的分泌，表现出排Na+留K+作用。
螺内酯的利尿作用不强，起效慢而维时久，其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关。仅当体内有醛固酮存在时，它才发挥作用。对切除肾上腺的动物则无利尿作用。由于其利尿作用较弱，抑制Na+再吸收量还不到3%，因此较少单用。常与噻嗪类利尿药或高效利尿药合用以增强利尿效果并减少K+的丧失。
久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，故肾功能不良者禁用。还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍，致妇女多毛症等。
氨苯蝶啶及阿米洛利氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶）及阿米洛利（amiloride,氨氯吡脒）虽化构不同，却有相同的药理作用，它们的化学结构如下：
二药作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少Na+的再吸收，因而可发挥较弱的利尿作用。同时K+的排泄减少。当醛固酮分泌量过多时，或与其他利尿药合用时，其留钾作用更为明显，二药作用并非竞争性拮抗醛固酮所致。因它们对切除肾上腺的动物仍有留钾利尿作用。现认为是药物抑制远曲小管及集合管对K+的分泌所致。但原始作用仍是减少Na+的再吸收，由于Na+的再吸收减少，使管腔的负电位减小，管腔内外电位差下降，乃使钾分泌的驱动力减小。在远曲小管阿米洛利还抑制钙的排泄，这一作用也是与抑制Na+再吸收相偶联的。
二药长期服用均可引起高血钾症。肾功能不良者、糖尿病者、老人较易发生。其中氨苯蝶啶还抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏。肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血，偶可引起高敏反应及形成肾结石。
三、利尿药的临床应用1．消除水肿这是利尿药的主要适应证，水肿常见于心、肝、肾性疾病，其病因及病理变化虽不相同，但基本表现均是细胞间液增加，Na+潴留是细胞间液增加的主要因素，利尿通过排Na+、排水而治疗水肿。在应用利尿药前要注意下列几点：①对基本疾病作病因治疗；②动员组织间水肿液或体腔中积液进入血液循环，便于利尿消肿。这就要求患者卧床休息并进行支持疗法等；③用低盐饮食以减少体内Na+量；④注意治疗失败的可能，如观察肾小球滤过率是否下降，醛固酮分泌是否继发性增多等。
（1）心性水肿治疗心性水肿主要依靠改善心功能，利尿药能减少或消除水肿而降低心负荷、改善心功能。用噻嗪类利尿药，宜加用钾盐。对中度水肿可用氢氯噻嗪加留钾利尿药。对一般利尿药无效的严重水肿，可合用高效利尿药和留钾利尿药，要定期检查血钾含量。此外，利尿药的用量不宜过大，否则尿液排泄速度超过水肿液进入血浆的速度，会引起继发性醛固酮增多而降低利尿作用。
（2）肾性水肿急性肾炎时，一般不用利尿药，必要时用氢氯噻嗪。主要采用无盐膳食和卧床休息以消退水肿。肾病综合征时，水肿的形成与大量蛋白尿引起血浆白蛋白减少及血浆胶体渗透压下降有关。又因循环血量减少可继发性地致醛固酮分泌增加，导致NaCl及水再吸收的增加而加重水肿。故应限水限NaCl，并给予白蛋白以提高胶体渗透压。对高度水肿者可用噻嗪类药物加留钾利尿药。效果不明显时可用高效利尿药加留钾利尿药。
（30）肝性水肿肝性水肿多伴有继发性醛固酮增多症，所以开始治疗时不宜采用高效利尿药，否则将会引起严重的电解质紊乱，甚至因严重低血钾症而诱发肝昏迷。一般宜先用留钾利尿药，或留钾利尿药加噻嗪类利尿药，如疗效不显著，可合用留钾及高效利尿药。
（4）急、慢性肾功能衰竭高效利尿药可预防急性肾功能衰竭和治疗急性肾衰早期的少尿，能增加尿量及尿流速度，防止肾小管萎缩、坏死及急性肾衰时的无尿。呋塞米还可治疗慢性肾功能衰竭，但需大量。用药后可使尿量明显增加。当肾小球滤过率降至2ml/min时，或当其他利尿药无效时，仍可有效。
（5）急性肺水肿及脑水肿静脉注射呋塞米等高效利尿药可对此发挥良好效果。它们能使血容量及细胞外液明显减少，进而降低回心血量，减少左室充盈压及降低肺楔压。还可通过舒张血管、增加静脉容量、降低左室舒张末压而消除肺水肿，已证明呋塞米等促进血管扩张物前列腺素的释放，也可中介上述效应。对脑水肿合并左心室功能不全者也有良效。
2．慢性心功能不全的治疗详见二十五章
3．高血压的治疗详见二十六章
4．尿崩症肾性尿崩症，最常用噻嗪类利尿药，用药二天排出大量Na+后见效。垂体性尿崩症，常用加压素治疗，而利尿药可作为辅助治疗，通过降低胞外容量，促进远曲小管再吸收而使尿量减少。
5．特发性高尿钙症和钙结石治疗量噻嗪类利尿药可使正常人、原发性甲状旁腺功能亢进及高尿钙患者尿钙的排出显著降低，用于防止钙结石的形成，是因本类药物能增强远曲小管对Ca++的再吸收。
6．高血钙症强效利尿药抑制髓袢升枝粗段对钙的再吸收，增加钙排出而降低血钙。
7．加速某些*物的排泄当某些药物或*物急性中*时，可选用高效利尿药强迫利尿，同进配合输液，使尿量在一天内达5升以上，可加速*物排出，但这一作用仅对以原型自尿排出的药物或*物有效。
8．青光眼乙酰唑胺已少作利尿药使用，但可用于治疗青光眼，因它可使眼房水生成减少而降低眼内压。
9．选用药物可参考表27-3。
表27-3常用利尿药利尿作用的比较
药物利尿作用开始时间峰值时间（h）维持时间袢利尿药呋塞米口服60分静注5～10分
1～215～20分
6～81～3
依他尼酸口服30分静注5～10分
1～215～20分
6～81～3
布美他尼口服30分静注5～10分
1～215～20分
6～81～3
噻嗪类利尿药氯噻嗪～12氢氯噻嗪～12氢氟噻嗪1～23～～24苄氟噻嗪1～26～～24环戊噻嗪67～～24氯酞酮～72留钾利尿药螺内酯～～96氨苯蝶啶2～～9阿米洛利～24第二节 脱水药脱水药又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics）是指能使组织脱水的药物。包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。它们的药物作用完全决定于溶液中药物分子本身所发挥的渗透压作用。它们应具备如下特点：①易经肾小球滤过；②不易被肾小管再吸收；③在体内不被代谢；④不易从血管透入组织液中。根据上述特性，这类药物在大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱不及利尿作用。
甘露醇甘露醇（mannitol）为一已六醇结构，临床用其20%的高渗溶液。
1．静脉注射后，该药不易从毛细血管渗入组织，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。
2．利尿作用静注高渗甘露醇后，一般在10分钟左右起效，能迅速增加尿量及排出Na+、K+。经2～3小时利尿作用达高峰。
甘露醇产生排钠利尿作用的原因是通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，并间接抑制Na+、K+、2Cl共同转运系统，减少髓袢升枝对NaCl的再吸收，降低髓质高渗区的渗透压，使集合管中水的再吸收减少。甘露醇还能扩张肾血管、增加肾髓质血流量，使髓质间液Na+和尿素易随血流移走，这也有助于降低髓质高渗区的渗透压而利尿。
1．脑水肿及青光眼该药不易进入脑组织或眼前房等有屏障的特殊组织，静脉滴入甘露醇的高渗溶液使这些组织特别容易脱水，对多种原因引起的脑水肿（如脑瘤、颅脑外伤外缺氧等情况时）是首选药。甘露醇也降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。
2．预防急性肾功能衰竭肾功能衰竭时应用甘露醇，能在肾小管液中发生渗透效应，阻止水分再吸收，维持足够的尿流量，且使肾小管内有害物质稀释，从而保护肾小管，使其免于坏死。还能改善急性肾衰早期的血流动力学变化，对肾功能衰竭伴有低血压者，该药维持肾小球滤过率的效果也远比盐水为佳。
注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循环血量而增加心脏负荷。
山梨醇山梨醇（sorbitol）是甘露醇的同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，但其水溶性较高，一般可制成25%的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。
葡萄糖50%的高渗葡萄糖也有脱水及渗透性利尿作用，但高渗作用维持不久，因易被代谢，并能部分地从血管弥散到组织中，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。
利尿药及脱水药 制剂及用法呋塞米（furosemide）口服，20mg/次，1～3次/日，为避免发生电解质紊乱，应从小量开始，间歇给药，即服药1～3日，停药2～4日。注射，20mg/次，每日或隔日一次，肌内注射或稀释后缓慢静脉注射。
布美他尼(bumetanide)口服，0.5～2mg/日，单次，注射，0.5～1mg/次，肌内注射或静脉注射。
依他尼酸(etacrynicacid)口服，25mg/次，1～3次/日，小量开始，可增加剂量至有效为止。注射，25mg/次，每日一次，静脉注射每次25mg加于25%葡萄糖液20ml中，注射部位需经常更换，以免发生局部血栓性脉管炎。
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)口服，25～50mg/次，2～3次/日。
环戊噻嗪(cyclopenthiazide)口服，0.25g/次，1～2次/日。
苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)口服，5～15mg/次，每日一次。
氯酞酮(chlortalidone)口服，mg/次，每日或隔日一次。
螺内酯(antisterone,aldactone)口服，20mg/次，3～4次/日。
氨苯蝶啶(triamterene)口服，50～mg/次，2～3次/日。
乙酰唑胺(acetazolamide)口服，0.25g/次。治疗青光眼，2～3次/日。利尿1次/日或隔日。
甘露醇(mannitol)注射，1～2g/kg/次，静脉滴注，10ml/分必要时4～6小时重复使用，使在血液中迅速达到所需浓度。
山梨醇(sorbitol)注射，1～2g/kg/次，静脉滴注，必要时可重复注射。
葡萄糖（glucose）注射，50%溶液20ml,40～60ml/次，静脉注射。
第二十八章 作用于血液及造血器官的药物第一节 抗凝血药血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）、激肽释放酶（kallikrein,Ka）、高分子激肽原（highmolecularweightkininogen,HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等，反应过程见图28-1。抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
图28－1 凝血机制图示
HMWK：高分子激肽原 Ka：激肽释放酶
TPL：组织凝血活素 PL：血小板磷脂
肝素肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一分子量为0～00的混合物。含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。
肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，这与其带大量负电荷有关，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,ATⅢ）。AtⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成AtⅢ凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AtⅢ所含的赖氨酸结合后引起ATⅢ构象改变，使AtⅢ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AtⅢ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AtⅢ结合而被反复利用。AtⅢ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。
肝素也有降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。
肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射，，U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。
1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。
2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。
3．心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。
应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每1mg鱼精蛋白可中和U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。
肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。
连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。
香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。
香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～5天。
华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。
用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。
剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常值12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。
①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。
第二节 抗血小板药血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用。药物主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。
阿司匹林能与环加氧酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A2（TXA2）的产生，使血小板功能抑制。环加氧酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素（PGI2），后者对血小板也有抑制作用。然而阿司匹林对血小板中环加氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复。而血管内皮细胞中环加氧酶因DNA合成而较快恢复。因此，每天口服75mg的阿司匹林就能引起最大抗血小板作用。现已明确，阿司匹林对血小板功能亢进而引起血栓栓塞性疾病效果肯定。对急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛患者，可降低再梗塞率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率。
双嘧达莫双嘧达莫（dipyridamole）又名潘生丁（persantin）,对血小板有抑制作用。能抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高，也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。单独应用作用较弱。与华法林合用防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成。
前列环素前列环素（prostacyclin,PGI2）能激活腺苷环化酶而使cAMP浓度增高。既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，又能扩张血管，有抗血栓形成作用。PGI2极不稳定，t1/2仅2～3分。采用静脉滴注，用于急性心肌梗塞，外周闭塞性血管疾病等。
噻氯匹啶噻氯匹啶（ticlopidine）为一强效血小板抑制剂，能抑制ADP、AA、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。口服吸收良好，临床应用24～48小时出现作用，3～5天达高峰，t1/2为24～33小时。用于预防急性心肌再梗塞，一过性脑缺血及中风和治疗间歇性跛行，有稳定型心绞痛等。
第三节 纤维蛋白溶解药凝血中形成的纤维蛋白，可经纤溶酶作用从精氨酸-赖氨酸键上分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolyticdrugs）激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药（thrombolyticdrugs），用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白无特异性，诱发血栓溶解同时伴有严重出血。较新纤溶药t-PA,scu-PA有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。为加强特异性以减少出血并发症，并延长半衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而特异的新纤溶药的工作正在进行。
链激酶链激酶（streptokinase,SK）是C组β溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物后，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。因此，需选合适剂量以发挥最大效应。合适量应使SK-纤溶酶原复合物与纤溶酶之比为1：10。静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效。但须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳。严重不良反应为出血，因为被激活的纤溶酶不但溶解病理性，也溶解生理性的纤维蛋白。SK有抗原性，体内若有SK抗体可中和SK，还可引起过敏反应。活动性出血三个月内，有脑出血或近期手术史者禁用。有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压、癌症患者禁用。
尿激酶尿激酶（urokinase,UK）由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原从精氨酸-缬氨酸处断裂成纤溶酶。UK在肝、肾灭活。t1/2为11～16分。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐受者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。
组织纤溶酶原激活因子组织纤溶酶原激活因子（tissueplasminogenactivator,t-PA）为较新的纤溶药。内源性t-PA由血管内皮产生，已能用DNA重组技术制备。t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性。t1/2为3分，静脉滴注用于急性心肌梗塞。剂量过大也引起出血。
茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（anisoylatedplasminogenstreptokinaseactivator