作者：张凤娟，徐海燕。
山东第一医院
摘自《临床儿科杂志》年第8期
病史
患儿，女，因发现哭时口角歪斜入院。
G2P2，胎龄39+5周，胎膜早破9小时，经阴道娩出，出生体质量3.03kg。无宫内窘迫，胎盘、脐带均无异常，羊水过多、清。生后置辐射暖台，清理呼吸道，刺激足底，Apgar评分1分钟9分（肤色减1分），5、10分钟均为9分（呼吸减1分）。生后发现患儿哭时口角歪斜，哭声低哑，抽泣样呼吸，喉喘鸣明显。
父母体健，非近亲婚配。母孕期行口服葡萄糖耐量试验、胎儿超声心动图无异常；胎儿B超示胆囊未显示，羊水多。孕期未规范产检，未行胎儿颈项透明层检查、甲状腺功能检测、唐氏筛查。患儿母亲否认高血压、糖尿病、甲状腺功能异常、孕期发热、放射线接触及孕期用药等病史。有一姐姐，2岁，体健。否认有家族遗传代谢性疾病史。
入院查体
体温36.0℃，心率次/min，呼吸49次/min，血氧饱和度90%；神志清，刺激反应稍差，哭声低哑；皮肤略显苍白，无花纹，毛细血管再充盈时间2s；头颅外形无异常，前囟约1.0cm×1.0cm，平坦，张力不高；左侧眼睑闭合不全，左侧眼球向内侧斜视，双眼对光反射未引出；耳廓及外耳道外观无异常；鼻外观无畸形，左侧鼻唇沟消失；口唇较红润，张口偏小，伸舌右偏，悬雍垂偏小；下颌偏小；颈软，胸廓对称无畸形，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，可闻及喉部传导音；心腹无阳性体征；脊柱、四肢无畸形；四肢肌张力偏低；握持反射减弱，吸吮、觅食及拥抱反射均未引出。快速血糖测定2.8mmol/L。
辅助检查
2次血气分析示pH值7.25~7.26，二氧化碳分压51~54mmHg，轻度呼吸性酸中*。
动态监测血常规、C反应蛋白及降钙素原无异常。尿便常规、肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、血糖、TORCH、乙肝病*、丙肝病*、梅*及艾滋病病*检测均无异常。
胸腹部X线检查无明显异常。
头颅超声、超声心动图、肝胆胰脾肾及肾上腺超声无异常。
颅脑MRI平扫及弥散加权成像扫描未见明显异常。
振幅整合脑电图示背景连续-不连续交替，左侧为著，左侧睡眠觉醒周期轻微可见，右侧较明显，未见惊厥发作。
听觉脑干诱发电位示右侧BAEP各波潜伏期未见异常，左侧BAEP各波未引出。
眼科会诊：
左眼睑闭合不全，开睑器开睑后，双眼向鼻上方凝视，改变头位，眼位无变化；双眼复方托吡卡胺眼药水散瞳，RetCamIII广角眼底照相检查双眼底未见明显异常。
耳鼻喉科会诊：
便携式电子喉镜经口腔示会厌无明显塌陷，双劈裂区略水肿，喉入口通畅度可，双声带活动正常，声门下区无明显狭窄，闭合口腔经鼻通畅呼吸可。
初步诊疗
入院后予心电监护监测生命体征，吸气喉鸣及喉中痰鸣明显，有氧合下降及呼吸暂停发作，予鼻导管吸氧、足底刺激、侧卧位、吸痰等处理，2次予复苏气囊面罩正压通气缓解。自主活动少，开奶后无吸吮及吞咽动作，予鼻饲喂养。
基因检测
全外显子检测未发现可以解释患者表型的致病或疑似致病变异，但检测出AGRN基因变异，c.GT及c.CT变异位点，经Sanger验证，通过常染色体隐性遗传的方式分别遗传自其母亲及父亲，形成复合杂合子（图1）。
治疗与随访
出生第8天，家长拒绝继续检查治疗，自动出院后当日死亡。
最终诊断
M?bius综合征（MBS）
讨论
MBS是一种罕见疾病，大部分是双侧受累，非对称型少见。有病例分析提到8%存在单侧面部瘫痪，3%存在单侧外展神经麻痹。本例患儿存在左侧面部瘫痪及左眼外展不能，非进展性，可诊断单侧MBS。
MBS除第7和6颅神经麻痹外，可存在其他颅神经受累、发育异常或综合征。研究发现，MBS患儿存在第3~5、8~12颅神经受累，PierreRobin综合征及Poland综合征，还有畸形足、骨骼异常、听力丧失、肌病表现及智力障碍等。国内病例分析发现，存在第3、8~10、12颅神经受累，手指（足趾）异常、胸廓及胸肌异常、颌面口腔牙齿畸形、足内翻、智力障碍、肌病和肌肉萎缩、癫痫。
本例患儿除左侧面神经及外展神经麻痹表现外，双侧瞳孔对光反射未能引出，改变头位双眼眼位无变化，提示第3、4颅神经受累；听觉脑干诱发电位左侧BAEP各波未引出，提示听神经受累；伸舌右偏、哭声低哑、无吞咽动作，提示第9、10、12颅神经受累。下颌及悬雍垂偏小，未发现骨骼及四肢畸形。吸气喉鸣，呼吸暂停，血气分析提示低通气；自主活动少，四肢肌张力偏低，原始反射减弱或不能引出；振幅脑电图异常，均提示存在先天性神经肌肉功能障碍。
MBS病因仍不明确，涉及一组异源性疾病，包括遗传性脑干发育不良、血管性胎儿损伤和/或致畸物质的暴露。有报道1例MBS存在单侧第5、7、9、10及12颅神经麻痹，MRI显示单侧脑干发育不全，提示曾发生胎儿血管危象。本例患儿多发颅神经受累，虽孕前及孕期无异常情况，头颅MRI平扫无阳性发现，仍考虑存在宫内血管性颅脑损伤可能。
大多数MBS为散发病例，有报道以常染色体显性或隐性、X连锁隐性遗传为遗传特征的家族性病例。AGRN基因变异可导致先天性肌无力综合征8型，常染色体隐性遗传，其新生儿亚型于新生儿期发病，可出现呼吸功能不全伴急性呼吸暂停和发绀、喂养困难、眼睑下垂和全身肌肉无力等，婴儿期喘鸣是一个重要征兆。本例患儿全外显子检测未发现可以解释MBS的基因变异，检测出的AGRN基因变异可解释自主活动少、肌张力低、呼吸暂停发作及发绀、喂养困难、吸气喉鸣等表现。
一项48例MBS研究中，1例因缺乏呼吸中枢驱动而死亡，47例有发育迟缓，经康复治疗，最终在5岁时达到平均水平。另1项10例患儿研究中，3例分别因进食窒息、吸入性肺炎、睡眠猝死而死亡。国内对4例MBS患儿进行了长期随访，幼儿期均不同程度发育迟滞，最终认知及体格发育基本同正常同龄儿。本例患儿死亡原因考虑窒息，分析为吞咽能力差导致口腔分泌物阻塞气道或误吸、呼吸暂停发作、呼吸中枢驱动障碍等多因素导致。
综上所述，本例患儿诊断单侧MBS合并先天性肌无力综合征，因家长拒绝继续诊疗，未能进一步完善神经肌电图、重点基因检测，无法评估预后。新生儿如果存在单侧或双侧面部瘫痪及外展障碍，需考虑到MBS，详细采集病史、查体并动态观察，注意是否存在其他发育异常或综合征。虽然基因检测目前不作为确诊MBS的手段，仍建议积极送检，有助患儿疾病的全面评估及家系遗传咨询。
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