Kallmannsyndrome的临诊应对
李佩佩*惠彬梁继兴李连涛陈年慧林纬林丽香陈刚温俊平
一、病例介绍
1.病史：患者男性，18岁，因“发现第二性征发育缓慢1年”为主诉于年8月入住本科。入院前1年发现胡须稀少，上唇可见少许，伴双鼻嗅觉减退，无阴毛、腋毛，无喉结增大及变声，外生殖器幼稚，小阴茎，小睾丸，不能勃起，无遗精，身高较同龄人矮（－2SD），近1年生长速度不详，体型瘦小，肌肉不发达，学习能力较差（小学一年级曾留级）。半年前就诊于人民解放*医院，查Epmol/L，FSH0.73IU/L,LH0.08IU/L，睾酮0.45nmol/L（参考值不详），予药物治疗（具体不详）后上述症状无明显改善，为进一步诊治就诊我院。既往史：16年前医院行洗胃治疗（具体不详）。个人史：足月顺产，生后喂养不详，运动发育迟缓：3月抬头，6月翻身，7月坐，1岁爬，1.5岁爬，2岁会发音。家族史：父母非近亲婚配，其父21岁青春期发育，其母13岁青春期发育，其姐14岁青春期发育。
2.体格检查：脉搏78次/分，血压98/65mmHg（1mmHg=0.kPa），腹围66cm，身高cm，体重45kg。营养较差，神志清楚，双鼻嗅觉减退，胡须稀少，上唇可见少许，无阴毛、腋毛，阴毛生长Tanner分期I期。无男乳女化，乳房发育Tanner分期I期。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。外生殖器：无阴毛，阴茎：长4cm，周径3.5cm，睾丸：左侧1ml，右侧1ml，质软，未触及肿物，阴囊未见明显色素沉着，附睾未触及肿大。四肢肌张力、肌力正常，病理征阴性。
3.实验室检查：(1)常规检查：三大常规、肝功能、肾功能、血脂大致正常。(2)甲状腺功能、垂体催乳素、口服葡萄糖耐量试验均正常。(3)下丘脑－垂体－性腺功能检查。
4.器械检查：心电图提示窦性心律不齐。胸片提示心肺未见明显异常。骨龄片提示相当于16-17岁左右。骨密度提示L2-L4椎体骨密度值减低（全部Z值-4.5，最低-5.3）；提示骨质疏松；左髋关节、大转子密度值在正常范围（全部Z值-0.5，最低-1.5）。心脏彩超：心脏结构及功能未见明显异常。乳腺彩超提示男性乳腺未见明显占位性病变。阴囊彩超提示双侧睾丸体积偏小（切面内径左侧约14.2mm×6mm×9.9mm，右侧约15mm×5.9mm×10.9mm）。全腹彩超：前列腺体积稍小（大小约14mm×10mm×13mm）。肝、胆、胰腺及腹膜后所见部分、脾、双肾、双输尿管、膀胱未见明显占位性病变。腹主动脉所见部分未见明显异常。垂体+嗅球、嗅束磁共振：垂体MRI平扫及增强未见明显异常；双侧嗅沟存在、显示稍小，双侧嗅球、嗅束未见显示。
二、背景知识
卡尔曼综合征（Kallmannsyndrome，KS）是一种罕见的疾病，具有遗传异质性，遗传方式包括X-连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，可以散发出现，也可以家族聚集出现，约占先天性低促性腺素性功能减退症(Congenitalhypogonadotropichypogonadism,CHH)的50%。病因考虑与基因突变有关。致病基因包括KAL1,Fgf8/FgfR1,FGF17,IL17RD,PROK2,PROKR2,NELF,CHD7,HS6ST1,FLRT3,SPRY4,DUSP6,SEMA3A,NELF,WDR11等，这些基因均参与胚胎时期GnRH合成神经元的迁徙，若发生突变则引起迁徙异常。基因突变是如何引起迁徙异常的？具体的遗传学基础十分复杂，迄今为止，仍有35%-45%的病例得不到解释。目前研究相对清楚的有KAL1基因及其相关的致病机制。它编码Anosmin-1蛋白，故又叫做ANOS1基因。Anosmin-1是一种糖蛋白，参与组成细胞外基质，它的生物活性是细胞粘附蛋白，能调节成纤维细胞生长因子受体1和整合素信号，是神经元迁徙和存活的导向分子。故KAL1基因突变时，会出现Anosmin-1异常，无法完成正常的迁徙。除了KAL1基因，Kim还阐述了其他数十种致病基因及致病机制。Forni等人通过研究老鼠胚胎时期模型发现，上述致病基因突变会通过不同的途径影响神经元的迁徙。嗅上皮(olfactoryepithelium,OE)、梨鼻器(vomeronasalorgan,VNO)与嗅束(olfactorybulb,OB)、下丘脑视前区(preopticareaofthehypothalamus,POA)之间存在嗅神经和（或）终末神经的轴突，正常情况下，GnRH合成神经元沿着这些轴突从中枢神经系统外的嗅基板迁徙至下丘脑，随后脱离轴突的引导，分散到脑实质中，它们常聚集在正中隆突，其轴突末梢释放出GnRH进入门脉血管，达垂体前叶与促性腺激素细胞的GnRH受体结合，随后促性腺激素细胞合成、释放出促性腺激素，调节性腺成熟和生殖能力。PAX6，CHD7，Fgf8/FgfR1突变时，可以出现嗅基板、嗅窝以及GnRH合成神经元的形成异常；PROK2,PROKR2,SEMA3A突变可引起轴突异常，上述异常使迁徙不能正常完成，影响性腺成熟和生殖能力。既往认为KS是一种单基因病，即患者身上仅有一个基因发生突变，且这个突变足以解释疾病的表型，但近几年来发现有些患者身上存在2种或以上的基因突变，让大家逐渐认识到它是一种寡基因病，有报道称至少20%的病例是寡基因病，这种遗传模型可能有助于预测基因型与表型的关联，成为许多学者的研究热点。GnRH合成神经元和嗅觉神经元同步迁移，故KS患者会出现嗅觉受损，影像学表现为嗅球、嗅束、嗅沟的发育不全或缺如，但Lewkowitz-Shpuntoff等人发现上述影像学表现和嗅觉的存在与否不完全一致，即嗅球、嗅束、嗅沟发育不全甚至缺如的患者仍可存在嗅觉。值得注意的是判定患者是否存在嗅觉需通过正规的嗅觉检查，如使用嗅觉计进行检查，在临床工作中我们常通过患者闻酒精、水来进行判定。本病常见于男性，发病率为3.75/,，男女比例约3-5:1，本病的临床特点是青春期缺失、不能生育及嗅觉受损。由于促性腺激素在胎儿期就存在不足，男婴出生时往往就表现出小阴茎、隐睾症、显著的睾丸发育不良，所以遇到第二性征发育不明显的男婴，新生儿科医生应注意密切随访以达到早期诊断、早期治疗的目的。当男童14岁时应注意评估睾丸容积，若4ml称为“青春期延迟”；若14岁女童乳房发育Tanner分期为I期也提示“青春期延迟”，此时家长应予以重视，医院。患有KS的女婴往往因缺乏特异的临床表现而延误病情的诊治，所以遇到父母患病者应进行相关激素检测，有研究表明微小青春期血清FSH水平似乎是最敏感的指标。治疗上，国外常使用含有LH或FSH活性的重组促性腺激素（rLH或rFSH），男性患者使用rLH可以刺激的间质细胞（Leydig细胞）产生睾酮，rFSH可以刺激支持细胞（Sertoli细胞）与精原细胞；女性患者使用rLH可以刺激的膜细胞产生雄激素，rFSH可以刺激颗粒细胞产生雌二醇。由于rLH或rFSH价格昂贵，国内常使用含有LH活性的绒促性素hCG及含有LH和FSH成分的尿促性素hMG。
三、病例诊断和治疗
本病例系青少年男性，已满18岁。具有以下临床特点：(1)第二性征发育不明显、双鼻嗅觉减退，查体可见小阴茎、小睾丸，无阴毛，胡须稀少，Tanner分期，乳房发育为I期，阴毛生长为I期，阴囊彩超及全腹彩超提示睾丸体积偏小。(2)严重的骨质疏松。(3)实验室检查提示雌二醇、睾酮下降，促性腺激素（FSH、LH）下降。(4)嗅球、嗅束磁共振提示双侧嗅沟存在、稍小，双侧嗅球、嗅束未显示。故患者可拟诊KS。
鉴别诊断方面需排除以下疾病：患者无颅脑、垂体肿瘤史，无相关部位的放射性物质接触史，亦无类固醇激素、化疗药物使用史，故不能用上述因素解释。虽然该患者未行基因测序，但结合患者的病史、临床表现及辅助检查结果，KS诊断明确。
本病生殖系统的临床表现除了上述的小阴茎、小睾丸、隐睾症等，还可在男性青少年患者身上出现男性化不明显、性欲低下、无法进行性生活，女性青少年患者则出现乳房不发育、原发性闭经，这些表现可导致患者出现情感和心理方面的异常，如焦虑、抑郁、自尊心低、扭曲的身体意象性、心理发育受损，甚至性认同。临床工作中我们需要多